GiAnT (Giant cell arteritis and Anakinra Trial)

• Register: EUCTR
• Last refreshed on: 12 March 2018
• Main ID: EUCTR2015-005804-27-FR
• Date of registration: 29/01/2016
• Prospective Registration: Yes
• Primary sponsor: CHU CAEN
• Public title: GiAnT (Giant cell arteritis and Anakinra Trial)
• Scientific title: Essai randomisé, contrôlé, en double aveugle, de l'anakinra contre placebo, en adjonction à la corticothérapie dans l'artérite à cellules géantes. - GiAnT
• Date of first enrolment: 04/06/2016
• Target sample size: 70
• Recruitment status: Not Recruiting
• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2015-005804-27
• Study type: Interventional clinical trial of medicinal product
• Study design: Controlled: yes; Randomised: yes; Open: no; Single blind: no; Double blind: yes; Parallel group: yes; Cross over: no; Other: no; If controlled, specify comparator, Other Medicinial Product: no; Placebo: yes; Other: no; Number of treatment arms in the trial: 2
• Phase: Human pharmacology (Phase I): no Therapeutic exploratory (Phase II): no Therapeutic confirmatory - (Phase III): yes Therapeutic use (Phase IV): no

Countries of recruitment

France

Contacts

• Name: Investigateur coordinateur
• Affiliation: CHU CAEN

• Name: Investigateur coordinateur
• Affiliation: CHU CAEN

Key inclusion & exclusion criteria

Inclusion criteria:
Age = 50 ans
Patient atteint d’artérite temporale à cellules géantes répondant à 3 des 5 critères de l’American College of Rheumatology (ACR) ayant :
Soit une biopsie d’artère temporale compatible avec le diagnostic d’ACG (artérite non nécrosante, à cellules géantes avec un infiltrat inflammatoire granulomateux, habituellement localisé à la jonction intima-media, fait de lymphocytes, macrophages et cellules géantes multinucléées; ou au minimum mise en évidence d’un infiltrat inflammatoire chronique fait de lymphocytes et de quelques neutrophiles ou éosinophiles sans cellules géantes)
Soit une aortite thoracique abdominale diagnostiquée par :
Angio-TDM : épaississement circonférentiel de la paroi aortique de plus de 3mm, en l’absence de plaque athéromateuse adjacente et d’infection évolutive.
Angio-IRM : épaississement pariétal de la paroi aortique en pondération T1 avec hypersignal en pondération T2 et rehaussement après injection de gadolinium.
TEP-scanner : l’augmentation de l’absorption du FDG par l’aorte et ses branches n’est pas spécifique de l’ACG et peut se voir au cours de l’athérome. Le TEP-scanner est donc probablement une technique très sensible mais trop peu spécifique pour retenir le diagnostic d’ACG. Nous considérons donc le TEP-scanner comme une méthode diagnostique de l’aortite secondaire à l’ACG que s’il existe concomitamment sur le même examen une fixation aortique (thoracique ou abdominale) et artérielle de gros calibre (artère(s) axillaire(s), sous-clavière(s) et/ou carotide(s)) du FDG.
Maladie nouvellement diagnostiquée et corticothérapie débutée depuis au maximum 14 jours dont la dose initiale est = 1 mg/Kg
OU
Récidive d’une ACG dont le traitement par corticoïdes (y compris hydroprednisone) et/ou immunosuppresseur a été stoppé depuis au moins 6 mois. Au moment de la récidive, au moins 3 des 5 critères ACR pour le diagnostic d’ACG doivent être présents. De plus :
si la BAT était positive au moment du diagnostic initial, il n’est pas nécessaire d’en refaire une nouvelle.
si la BAT était négative, le patient ne peut être inclus qu’après réalisation d’une nouvelle BAT qui devra être positive ou s’il existe une aortite, mise en évidence par Angio-TDM ou Angio-IRM ou TEP-scanner.
Pour les hommes et femmes en âge de procréer, une méthode contraceptive efficace doit être utilisée chez le ou la patient(e) ou son partenaire durant toute la durée du traitement par anakinra (ou placebo) et pendant 3 mois après son arrêt. De même, l’allaitement n’est autorisé qu’après 3 mois d’arrêt de l’anakinra. Les femmes considérées comme non à risque de grossesse sont celles définies par une ménopause d’au moins un an ou chirurgicalement stériles (ligature de trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
Personne ayant donné son consentement écrit
Personne affiliée à un régime de sécurité sociale

Are the trial subjects under 18? no
Number of subjects for this age range:
F.1.2 Adults (18-64 years) yes
F.1.2.1 Number of subjects for this age range 70
F.1.3 Elderly (>=65 years) yes
F.1.3.1 Number of subjects for this age range 70

Exclusion criteria:
Des pathologies, habitus ou autres caractéristiques du patient
Grossesse, femmes allaitantes ou en âge de procréer n'utilisant pas de contraception
Syndrome démentiel
Patient non observant
Patient habitant à plus de 150 km du centre investigateur
Antécédents d’intoxication éthylique ou médicamenteuse ayant nécessité une hospitalisation dans l’année précédente
Patient suivi et/ou traité pour une autre maladie auto-immune ou inflammatoire connue
Hypersensibilité à l’anakinra ou à l’un de ses excipients (Sodium citrate (E331), sodium chlorure, edétate disodique (E385), polysorbate 80 (E433), sodium hydroxyde (E524), eau pour préparations injectables, substrats d'origine : protéines d'Escherichia coli)
Personne sous sauvegarde de justice, tutelle ou curatelle
Personnes privées de liberté
Personnes non bénéficiaires du régime de la sécurité sociale
D’autres thérapeutiques
Patient ayant déjà débuté (ou stoppé il y a moins de 6 mois) dans un cadre protocolaire ou non, pour son ACG ou pour une autre maladie, un traitement par anti TNF-a, méthotrexate, ciclosporine, cyclophosphamide, dapsone ou bolus de corticoïdes.
Patient sous corticoïdes au long cours pour une autre affection
Début du traitement de la maladie de l’ACG par une dose > 1 mg/Kg quelle que soit la durée
Immunisation par un vaccin vivant/atténué au cours des 8 semaines précédant l’inclusion
Des pathologies infectieuses
Hépatite virale chronique (ou aiguë) B ou C
Infection par le HIV
Infection persistante ou infection sévère ayant nécessité une hospitalisation ou un traitement IV par antibiotiques durant les 30 jours précédant l’inclusion
Infection ayant nécessité un traitement par antibiotiques oraux dans les 14 jours précédents l’inclusion
Antécédent de tuberculose active, histoplasmose ou listériose
Signes de tuberculose latente (basée sur un antécédent de contage non traité, une opacité de plus de 1 cm de diamètre sur la radiographie pulmonaire, ou un test in vitro (Quantiferon Gold ou T-Spot-TB) positif. Un antécédent de tuberculose maladie ou de tuberculose latente dont le traitement est terminé et a été correctement conduit ne constitue pas un critère d’exclusion, quel que soit le résultat du Quantiferon ou du T-Spot-TB.
Une maladie instable
Diabète non contrôlé avec antécédent d’infections récidivantes
Cardiopathie ischémique instable
Insuffisance cardiaque = stade III/IV de la NYHA
Accident vasculaire cérébral récent
Ou toute autre maladie sévère entrainant, de l’avis de l’investigateur, un risque pour le patient du fait de sa participation à l’étude.
Un risque vasculaire, métabolique, infectieux, rénal ou néoplasique comme suit :
Patient à haut risque cardiovasculaire : antécédent de maladie coronarienne ou vasculaire avérée, diabétique de type 2 à haut risque cardiovasculaire*, risque vasculaire >20% à 10 ans (équation de Framingham)
Dyslipidémie sévère non contrôlée par traitement hypolipémiant
Pathologie hépatique active et insuffisance hépato-cellulaire
Neutropénie (<1 500/mm3) au moment de l’introduction du KINERET® /PLACEBO ; ainsi un patient ayant une neutropénie initiale peut être inclus dans l’étude si cette dernière se corrige sous Cortancyl®, et que le traitement expérimental (KINERET® /PLACEBO) peut-être débuté moins de 15 jours après le début de la prednisone
Néoplasie de moins de 5 ans, sauf cancer in situ du col utérin et cancer cutané (hors mélanome) avec exérèse complète dont les limites passent en zone saine.
Insuffisance rénale sévère

Age minimum:
Age maximum:
Gender:
Female: yes
Male: yes

Health Condition(s) or Problem(s) studied

Therapeutic area: Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23]

Patients atteints d’artérite à cellules géantes (ou maladie de Horton)
MedDRA version: 18.1 Level: LLT Classification code 10018250 Term: Giant cell arteritis System Organ Class: 100000004866

Intervention(s)

Trade Name: KINERET
Pharmaceutical Form: Solution for injection
Pharmaceutical form of the placebo: Solution for injection
Route of administration of the placebo: Subcutaneous use

Primary Outcome(s)

Main Objective: Montrer que dans l’ACG le taux de rechute est significativement plus bas dans le bras anakinra + prednisone que dans le bras placebo + prednisone à la semaine 26.

Secondary Objective: 1- EFFICACITE
Objectif 1: déterminer les taux de rechutes spécifiques de l'ACG dans les deux bras (anakinra + prednisone versus prednisone + placebo) aux périodes suivantes:
* S4 à S16 (S4= prednisone à 0,5 mg/kg; S16 = arrêt de l'anakinra et prednisone à 0,15 mg/kg)
* S17 à S26 (S24 = prednisone orale décrue à 0,1 mg/kg)
* S27 à S52 (S52 = fin de suivi)

Objectif 2: comparer le temps d'obtention d'une rémission complète sur une période de suivi de 52 semaines entre les 2 bras
Objectif 3: comparer le nombre de première rechute de l'ACG sur une période de suivi de 52 semaines entre les 2 bras
Objectif 4: comparer la dose cumulée et la dose moyenne de prednisone utilisées sur une période de suivi de 52 semaines entre les 2 bras

2- TOLERANCE
Objectif 1: comparer la tolérance entre les 2 bras

Timepoint(s) of evaluation of this end point: semaine 26

Primary end point(s): Comparaison entre les :
- (1) taux de rechute du bras anakinra + prednisone à la fin de S26
- (2) taux de rechute du bras placebo + prednisone à la fin de S26
(2) devra être significativement être supérieur à (1)
Les sujets recevront de la prednisone orale avec un protocole de décroissance standardisé, identique pour les 2 bras; les doses seront rapportées au poids corporel. A S24, la prednisone sera décrue à 0,1 mg/kg en vue de la visite à S26.
La rechute de l'ACG est définie par la réapparition d’un ou plusieurs signe(s) clinique(s) d'ACG et/ou élévation de la CRP>10 mg/l à 2 reprises sans autre cause retrouvée, notamment infectieuse. La rechute se traduit par la nécessité d’augmenter la corticothérapie

Secondary Outcome(s)

Secondary end point(s): 1- EFFICACITE
Critères de l'objectif secondaire 1
- Taux de rechute dans la période S4 à la fin de S16 dans les 2 bras
- Taux de rechute dans la période S17 à la fin de S26 dans les 2 bras
- Taux de rechute dans la période S27 à la fin de S52 dans les 2 bras
La rechute de l'ACG est définie par la réapparition d’un ou plusieurs signe(s) clinique(s) d'ACG et/ou élévation de la CRP>10 mg/l à 2 reprises sans autre cause retrouvée, notamment infectieuse. La rechute se traduit par la nécessité d’augmenter la corticothérapie (cf annexe 2).

Critères de l'objectif secondaire 2
Comparaison, sur une période de suivi de 52 semaines, entre les :
- (1) temps d’obtention d’une rémission complète du bras anakinra + prednisone
- (2) temps d’obtention d’une rémission complète bras placebo + prednisone
La rémission complète de l'ACG est définie comme la disparition de tous les signes cliniques de l'ACG associée à la normalisation de la CRP(<10 mg/l). Elle autorise la poursuite de la décroissance de la corticothérapie.
Critères de l'objectif secondaire 3
Comparaison, sur une période de suivi de 52 semaines, entre les :
- le nombre de première rechute de l'ACG du bras anakinra + prednisone
- le nombre de première rechute de l'ACG du bras placebo + prednisone
La rechute de l'ACG est définie par la réapparition d’un ou plusieurs signe(s) clinique(s) d'ACG et/ou élévation de la CRP>10 mg/l à 2 reprises sans autre cause retrouvée, notamment infectieuse. La rechute se traduit par la nécessité d’augmenter la corticothérapie (cf annexe 2).

Critères de l'objectif secondaire 4
Comparaison, sur une période de suivi de 52 semaines, entre les :
- la dose de corticoïdes reçue à chaque visite, en mg/Kg à la fin de S4, S8, S12, S16, S20, S26 et à S52 dans le bras anakinra + prednisone versus celle du bras placebo + prednisone
- la dose cumulée de corticoïdes en mg/kg reçue au moment des visites de S26 et S52 dans le bras anakinra + prednisone versus celle du bras placebo + prednisone

2- TOLERANCE
Critère de tolérance
Comparaison de la tolérance du bras anakinra + prednisone versus celle du bras placebo + prednisone sur les critères suivants à S0, S4, S8, S12, S16, S20, S26 et S52:
- critères généraux (indice de Karnofsky, indice de qualité de vie (HAQ, SF-36)
- critères standardisés (CTCAE v4.0) des évènements indésirables : infectieux, métaboliques, cutanés, osseux, rénaux et hématologiques.

3- CRITERES D’EVALUATION DE L’ETUDE ANCILLAIRE D’IMMUNOMONITORING
Critère d’évaluation de l’objectif 1 :
In vivo dans les deux bras à J1-S0 (avant l’injection du KINERET/PLACEBO) et à S16
? mesure par cytométrie en flux des pourcentages lymphocytaires T CD4 (Th1, Th2, Th17 et Treg) et T CD8 (Tc1, Tc2, Tc17). Calcul du ratio Th17/Treg
? mesure par méthode luminex des concentrations sériques d’IL-1ß, TNF-a, IFN-?, IL-17A et d’IL-6

Critère d’évaluation de l’objectif 2 :
Ex vivo dans les deux bras à J1-S0 (avant l’injection du KINERET/PLACEBO) et à S16 avant et après stimulation par LPS
? Mesure par méthode luminex de la production de cytokines Th1 (IL-2, IL-12, IFN-?), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) et Th17 (IL-1ß, IL-6, IL17A, IL-21, IL-23) par des cellules mononuclées sanguines
? Analyse fonctionnelle des lymphocytes Treg (CD4+CD25high) par mesure de leur capacité à inhiber la prolifération et la production de cytokines (IL-17A, IFN-?, IL-6, IL-10 et TNF-a) par des lymphocytes T effecteurs autologues (CD4+CD25low).

4- CRITERES D’EVALUATION DE L’ETUDE ANCILLAIRE D’IMMUNOHISTOCHIMIE ET DES TEST FONCTIONNELS
Critère d’évaluation de l’objectif 1 :
Intensité du marquage de l’IL-1beta, de l’IL-1alpha et de l’ILR1, de l’IL-6, du TNF-a sur les coupes d’artères temporales de patients atteints d’ACG (à BAT positive ou négative) et de sujets contrôles pour lesquels le diagnostic d’ACG n’a pas été retenu.
Critère d’évaluation de l’objectif 2 :
Prolifération cellulaire évaluée par une technique de marquage de la prolifération cellulaire au BrdU et migration cellulaire analysée par une technique de photographies prises au Time Lapse à l’aide d’un microscope inversé équipé d’une chambre d’incubation.
Critère d’évaluation de l’objectif 3 :
Caractéristiques de l’inflammasome dans les fibroblastes adventitiels et les CMLV obtenus après culture cellulaire d’un fragment d’artère temporale des patients atteints d’ACG comparés à ceux des sujets contrôles après stimulation ou non par le LPS avec étude de l’expression génomique et protéique de la NLRP3 et de l’IL-1ß en présence ou non d’anakinra.

Timepoint(s) of evaluation of this end point: se référer au protocole

Secondary ID(s)

15-200

Source(s) of Monetary Support

CHU CAEN