Estudio Fase III, aleatorizado, multicéntrico y abierto, para evaluar eficacia y de seguridad del inhibidor de JAK INC424 (comprimidos), frente al mejor tratamiento de soporte en pacientes con policitemia vera resistentes o intolerantes a hidroxiurea (Estudio RESPONSE)

• Register: EUCTR
• Last refreshed on: 19 February 2018
• Main ID: EUCTR2010-020807-57-ES
• Date of registration: 13/12/2010
• Prospective Registration: Yes
• Primary sponsor: Novartis Farmacéutica, S.A.
• Public title: Estudio Fase III, aleatorizado, multicéntrico y abierto, para evaluar eficacia y de seguridad del inhibidor de JAK INC424 (comprimidos), frente al mejor tratamiento de soporte en pacientes con policitemia vera resistentes o intolerantes a hidroxiurea (Estudio RESPONSE)
• Scientific title: Estudio Fase III, aleatorizado, multicéntrico y abierto, para evaluar eficacia y de seguridad del inhibidor de JAK INC424 (comprimidos), frente al mejor tratamiento de soporte en pacientes con policitemia vera resistentes o intolerantes a hidroxiurea (Estudio RESPONSE)
• Date of first enrolment: 03/02/2011
• Target sample size: 300
• Recruitment status: Not Recruiting
• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2010-020807-57
• Study type: Interventional clinical trial of medicinal product
• Study design: Controlled: yes; Randomised: yes; Open: yes; Single blind: no; Double blind: no; Parallel group: yes; Cross over: no; Other: no; If controlled, specify comparator, Other Medicinial Product: yes; Placebo: no; Other: yes; Other specify the comparator: El mejor tratamiento de soporte, seleccionado por el investigador
• Phase: Human pharmacology (Phase I): no Therapeutic exploratory (Phase II): no Therapeutic confirmatory - (Phase III): yes Therapeutic use (Phase IV): no

Countries of recruitment

Belgium, Germany, Hungary, Italy, Netherlands, Spain, United Kingdom

Key inclusion & exclusion criteria

Inclusion criteria:
Los sujetos elegibles para inclusión en este estudio deberán cumplir todos los criterios siguientes:
1. Sujetos con 18 años de edad o más
2. A los sujetos se les deberá haber diagnosticado PV durante por lo menos 24 semanas antes de la selección según los criterios de la Organización Mundial de la Salud 2008 (Tabla 2 en Tefferi y Vardiman, 2008; Suplemento 1).
3. Los sujetos deberán tener un historial de tratamiento para la PV que cumpla la definición de resistencia o de intolerancia a hidroxiurea (HU), mostrando por lo menos uno de los cinco criterios siguientes (modificado de Barosi et al, 2009A; Suplemento 2):
Resistencia a HU, definida por lo menos 12 semanas en una tanda de terapia con HU a una dosis de por lo menos 2 gramos/día O a la dosis máxima tolerada por el sujeto si dicha dosis es inferior a 2 gramos/día:
a. Necesidad de flebotomía para mantener el hematocrito < 45%, O
b. Recuento de plaquetas > 400 x 109/L Y recuento de leucocitos > 10 x 109/L, O
c. Fallo para reducir la esplenomegalía que se extiende más de 10 cm por debajo del margen costal en más del 50%, medido con palpación
Intolerancia a la HU:
a. Recuento absoluto de neutrófilos < 1.0 x 109/L O recuento de plaquetas < 100 x 109/L O hemoglobina < 100 g/L (es decir, 10 g/dL) a la dosis menor de HU requerida para alcanzar una respuesta (con respuesta modificada de Barosi et al, 2009B: hematocrito < 45% sin flebotomía Y/O los tres ítems siguientes: recuento de plaquetas 400 x 109/L, recuento de leucocitos 10 x 109/L y bazo no palpable), O
b. Presencia de úlceras en la pierna u otras toxicidades no hematológicas inaceptables relacionadas con HU (definido como grado 3-4 de la versión 3.0 de los CTCAE o más de 1 semana de grado 2 de la versión 3.0 de los CTCAE), como manifestaciones mucocutáneas, síntomas gastrointestinales, neumonitis o fiebre a cualquier dosis de HU.
4. Los sujetos deberán haber precisado por lo menos 2 flebotomías, cada una por control inadecuado de hematocrito, en las 24 semanas previas a la selección Y por lo menos 1 flebotomía por control inadecuado de hematocrito en las 12 semanas previas a la selección, con un intervalo entre las dos flebotomías más recientes de 13 semanas O se considerará que los sujetos han cumplido este criterio si han precisado una flebotomía debido a control inadecuado de hematocrito dentro de las 13 semanas antes de la selección Y presentan un hematocrito > 45% en la selección.
5. Bazo palpable que mida 5 cm o más desde el margen costal hasta el punto de protrusión esplénica mayor
6. Los sujetos deberán presentar por lo menos uno de los siguientes criterios en la selección:
a. WBC > 15 x 109/L.
b. PLT > 600 x 109/L.
7. Sujetos con RAN 1.5 x 109/L en la selección.
8. Sujetos con recuento de blastos en sangre periférica de 0% en la selección.
9. Sujetos con un estado funcional del ECOG de 0, 1 ó 2 (Suplemento 5) en la selección y en la visita basal.
10. Los sujetos con un régimen terapéutico para la PV deberán haber mantenido una dosis y posología estable durante por lo menos 2 semanas antes de la selección y no menos de 4 semanas antes de la aleatorización (Día 1 del estudio)
Are the trial subjects under 18? no
Number of subjects for this age range:
F.1.2 Adults (18-64 years) yes
F.1.2.1 Number of subjects for this age range
F.1.3 Elderly (>=65 years) yes
F.1.3.1 Number of subjects for this age range

Exclusion criteria:
Los sujetos elegibles para este estudio no deberán cumplir ninguno de los criterios siguientes:
1. Mujeres embarazadas o periodo de lactancia, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción (confirmado con un análisis de laboratorio hCG positivo; > 5 mIU/mL) y hasta el final de la gestación.
2. Sujetos físicamente fértiles que no deseen tomar las precauciones apropiadas (desde la selección hasta el seguimiento) para evitar quedarse embarazadas o engendrar un niño.
Las mujeres no físicamente fértiles se definen como mujeres que (a) tienen 55 años de edad con antecedentes de amenorrea durante 1 año con niveles séricos de FSH > 40 mIU/mL o (b) hayan sido esterilizadas quirúrgicamente durante por lo menos 12 semanas.
Para las mujeres físicamente fértiles o para los hombres, las precauciones apropiadas (por lo menos dos métodos anticonceptivos) son aquellas cuya eficacia para evitar el embarazo sea por lo menos del 99%. Estos métodos deberían comunicarse a los sujetos y confirmar que lo comprenden (Suplemento 3).
3. Sujetos con función hepática o renal inadecuada en la selección, demostrado con:
a. Encefalopatía de Grado 2 o más según el sistema Child-Pugh (Suplemento 12)
b. Enfermedad hepatocelular conocida (por ejemplo, hepatitis B o C, cirrosis u otra enfermedad hepatocelular)
c. Bilirrubina directa 2 X límite superior de normalidad del laboratorio (LSN).
d. Alanina aminotransferasa (ALT) > 2.5x LSN.
e. MDRD-TFGc < 30 mL/min/1.73m2 o en diálisis.
4. Sujetos con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de INC424 oral (por ejemplo, enfermedades ulcerativas, náuseas incontroladas, vómitos, diarrea, síndrome de mala absorción, resección del intestino delgado).
5. Sujetos con infección vírica, parasitaria, fúngica, bacteriana clínicamente significativa que precise terapia:
Los sujetos con infecciones bacterianas agudas que precisen uso de antibióticos deberían retrasar la inclusión/selección hasta que haya finalizado la tanda de terapia con antibióticos.
Sujetos con hepatitis A, B o C activa conocida en la selección o con positividad conocida frente al VIH
6. Sujetos con síndromes de inmunodeficiencia primaria diagnosticados como agammaglobulemia ligada al cromosoma X o inmunodeficiencia variable común
7. Sujetos con una enfermedad maligna activa durante los 5 años previos excepto neoplasia intraepitelial cervical tratada, carcinoma cutáneo de células basales o carcinoma cutáneo de células escamosas, sin evidencia de recurrencia en los 3 últimos años.
8. Sujetos con enfermedad cardíaca clínicamente significativa (Clase III o IV de la NYHA; Suplemento 6)
9. Sujetos que reciban IFN-PEG-alfa 2a dentro de las 5 semanas de la selección o con historial previo de terapia con 32P.
10. Sujetos que sean tratados concomitantemente con un inhibidor sistémico potente de CYP3A4 en el momento de la selección (ketoconazol, claritromicina, itraconazol, nefazodona o telitromicina, véase Suplemento 13).
11. Sujetos que sean tratados concomitantemente con alguna medicación prohibida (véase Apartado 5.1.11 para las medicaciones prohibidas específicas y el plazo de tiempo asociado durante el que están prohibidas).
12. Sujetos que hayan recibido previamente tratamiento con un inhibidor JAK.
13. Sujetos que sean tratados concomitantemente con algún agente en investigación o que hayan participado previamente en un estudio de investigación dentro de los 3

Age minimum:
Age maximum:
Gender:
Female: yes
Male: yes

Health Condition(s) or Problem(s) studied

pacientes con Policitemia Vera resistentes o intolerantes a hidroxiurea
MedDRA version: 13 Level: LLT Classification code 10036057 Term: Policitemia vera

Intervention(s)

Product Name: INC424
Product Code: INC424 or INCB0118424
Pharmaceutical Form: Tablet
INN or Proposed INN: Ruxolitinib
Current Sponsor code: INC424
Other descriptive name: INCB018424
Concentration unit: mg milligram(s)
Concentration type: equal
Concentration number: 5-

Primary Outcome(s)

Primary end point(s): La variable principal es el porcentaje de sujetos que alcancen una respuesta en la Semana 32, con la respuesta definida como haber alcanzado las dos condiciones siguientes:
No necesidad de flebotomía empezando en la visita de la Semana 8 y que continúe hasta la Semana 32, con no más de 1 flebotomía que ocurra después de la aleatorización y antes de la visita de la Semana 8;
Una reducción del volumen del bazo 35%, desde la visita basal hasta la Semana 32.

Secondary Objective: Comparar el porcentaje de sujetos aleatorizados a INC424 frente al mejor tratamiento de soporte que no necesiten flebotomías de modo duradero y y presenten una reduccióndel volumen del bazo duradera
Comparar el porcentaje de sujetos aleatorizados a INC424 frente al mejor tratamiento de soporte que alcancen remisión hematológica completa

Main Objective: Comparar la eficacia de INC424 con el mejor tratamiento de soporte determinado tanto por no necesidad de flebotomías como por la reducción del volumen del bazo

Secondary ID(s)

2010-020807-57-BE

CINC424B2301