Ensayo de Fase III, multicéntrico, de 3 brazos, aleatorizado, para evaluar la eficacia y seguridad de T-DM1 en combinación con pertuzumab ó T-DM1 en combinación con placebo de pertuzumab (ciego para pertuzumab), frente a la combinación de trastuzumab más taxano, como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama en progresión, o avanzado localmente recurrente o metastásico, HER2-positivo. A randomized, 3 arm, multicentre, phase III study to evaluate the efficacy and the safety of T-DM1 combined with pertuzumab or T-DM1 combined with pertuzumab-placebo (blinded for pertuzumab), versus the combination of trastuzumab plus taxane, as first line treatment in HER2- positive progressive or recurrent locally advanced or metastatic breast cancer (MBC).

• Register: EUCTR
• Last refreshed on: 9 January 2017
• Main ID: EUCTR2009-017905-13-ES
• Date of registration: 23/03/2010
• Prospective Registration: Yes
• Primary sponsor: F. Hoffmann-La Roche Ltd
• Public title: Ensayo de Fase III, multicéntrico, de 3 brazos, aleatorizado, para evaluar la eficacia y seguridad de T-DM1 en combinación con pertuzumab ó T-DM1 en combinación con placebo de pertuzumab (ciego para pertuzumab), frente a la combinación de trastuzumab más taxano, como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama en progresión, o avanzado localmente recurrente o metastásico, HER2-positivo. A randomized, 3 arm, multicentre, phase III study to evaluate the efficacy and the safety of T-DM1 combined with pertuzumab or T-DM1 combined with pertuzumab-placebo (blinded for pertuzumab), versus the combination of trastuzumab plus taxane, as first line treatment in HER2- positive progressive or recurrent locally advanced or metastatic breast cancer (MBC).
• Scientific title: Ensayo de Fase III, multicéntrico, de 3 brazos, aleatorizado, para evaluar la eficacia y seguridad de T-DM1 en combinación con pertuzumab ó T-DM1 en combinación con placebo de pertuzumab (ciego para pertuzumab), frente a la combinación de trastuzumab más taxano, como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama en progresión, o avanzado localmente recurrente o metastásico, HER2-positivo. A randomized, 3 arm, multicentre, phase III study to evaluate the efficacy and the safety of T-DM1 combined with pertuzumab or T-DM1 combined with pertuzumab-placebo (blinded for pertuzumab), versus the combination of trastuzumab plus taxane, as first line treatment in HER2- positive progressive or recurrent locally advanced or metastatic breast cancer (MBC).
• Date of first enrolment: 24/05/2010
• Target sample size: 1092
• Recruitment status: Not Recruiting
• URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2009-017905-13
• Study type: Interventional clinical trial of medicinal product
• Study design: Controlled: yes Randomised: yes Open: no Single blind: no Double blind: yes Parallel group: yes Cross over: no Other: no If controlled, specify comparator, Other Medicinial Product: yes Placebo: yes Other: no
• Phase: Human pharmacology (Phase I): no Therapeutic exploratory (Phase II): no Therapeutic confirmatory - (Phase III): yes Therapeutic use (Phase IV): no

Countries of recruitment

Austria, Belgium, Czech Republic, Denmark, France, Germany, Greece, Hungary, Italy, Portugal, Spain, Sweden, United Kingdom

Key inclusion & exclusion criteria

Inclusion criteria:
a) Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:
1. Cáncer de mama HER2 positivo definido como IHC 3+ y/o ISH positivo, confirmado prospectivamente por un laboratorio central designado por el promotor antes de la inclusión. Son aceptables las muestras de tumor conservadas obtenidas de lesiones primarias o metastásicas.
2. Adenocarcinoma de mama confirmado histológica o citológicamente con enfermedad metastásica o localmente recurrente, y es candidato a quimioterapia. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada deben sufrir enfermedad recurrente o en progresión, que no pueda tratarse con resección con fines curativos. Se excluirá del estudio a los pacientes candidatos a tratamiento estándard con opciones curativas.
3. Los pacientes pueden sufrir enfermedad medible o no medible y debe poderse evaluar mediante RECIST 1.1.
Criterios generales de inclusión:
4. El paciente debe haber otorgado el consentimiento informado por escrito según el modelo aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de la institución.
5. Edad > 18 años
6. Estado Funcional ECOG 0 ó 1.
7. Función orgánica adecuada determinada por los siguientes resultados de laboratorio, aproximadamente en los 14 días previos a la aleatorización
o Recuento absoluto de neutrófilos >1500 células/mm3.
o Recuento de plaquetas >100.000 células/mm3
o Hemoglobina > 9,0 g/dL; los pacientes pueden recibir transfusiones de eritrocitos para obtener este nivel.
o Bilirrubina total < 1,5 x límite normal superior (LNS) a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado.
o SGOT (AST), SGPT (ALT) y fosfatasa alcalina < 2,5 x LNS, excepto en pacientes con metástasis óseas: fosfatasa alcalina < 5 x LNS.
o Creatinina sérica < 1,5 x límite normal superior (LNS).
o International Normalized Ratio (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (aTTP) < 1,5 x LNS (a menos que se administre anticoagulación terapéutica).
8. Las mujeres en edad fértil y los hombres con pareja en edad fértil, deberán aceptar el uso de un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz o dos formas de anticonceptivos no hormonales eficaces, y continuarán su uso durante el tratamiento del estudio y los 6 meses siguientes a la última administración del mismo. Los pacientes cuyas parejas estén embarazadas deberán utilizar preservativos durante el tratamiento del estudio y los 6 meses siguientes a la última administración del mismo. Se seguirán los requisitos locales y/o específicos del país relativos a los procedimientos anticonceptivos.
9. Se deberá disponer de una prueba de embarazo negativa en las mujeres premenopáusicas y en las mujeres que se encuentren en los 12 meses siguientes al inicio de la menopausia.
Are the trial subjects under 18? no
Number of subjects for this age range:
F.1.2 Adults (18-64 years) yes
F.1.2.1 Number of subjects for this age range
F.1.3 Elderly (>=65 years) yes
F.1.3.1 Number of subjects for this age range

Exclusion criteria:
a) Criterios de exclusión relacionados con la enfermedad:
Antecedentes de tratamiento antitumoral sistémico después del diagnóstico de CMM.
1. Un intervalo <6 meses desde la última administración de quimioterapia citotóxica con taxanos o alcaloides de la vinca en el tratamiento adyuvante o neoadyuvante hasta el momento del diagnóstico de enfermedad metastásica.
2. Tratamiento hormonal < 7 días antes de la aleatorización.
3. Trastuzumab (tratamiento adyuvante o neoadyuvante) < 21 días antes de la aleatorización.
4. Tratamiento previo con T-DM1 o pertuzumab.
5. Tratamiento con antineoplásicos experimentales en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
6. Antecedentes de otra enfermedad maligna en los 5 años previos, excepto carcinoma in situ de cérvix, carcinoma cutáneo no melanoma, cáncer de útero estadio I tratados adecuadamente, u otras neoplasias con una respuesta curativa esperada.
7. Metástasis cerebral no tratada, en progresión o que requiere algún tipo de tratamiento (ej. irradiación, cirugía o esteroides) para controlar los síntomas de metástasis cerebral en los 60 días previos a la primera administración del fármaco del estudio.
8. Radioterapia para el tratamiento de enfermedad localmente avanzada o de lesiones metastásicas de la enfermedad aplicada en los 14 días previos a la inclusión en el estudio, y/o irradiación de >30% de hueso con médula.
9. Hipercalcemia sintomática que precisa el uso de tratamiento con bisfosfonato en los 21 días previos a la primera administración del tratamiento del estudio. Puede incluirse a los pacientes que reciben tratamiento con bisfosfonato específicamente para prevenir los episodios óseos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa.
10. Neuropatía periférica en curso Grado > 2 NCI-CTCAE versión 4.0.
11. Antecedentes de exposición a las siguientes dosis acumuladas de antraciclinas tal como se especifica:
o Doxorubicina > 500 mg/m2
o Doxorubicin liposomal > 900 mg/m2
o Epirubucina > 720 mg/m2
o Mitoxantrona > 120 mg/m2
o Idarubicina > 90 mg/m2
Si se ha utilizado otra antraciclina o más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe superar el equivalente de 500 mg/m2 de doxorubicina.
12. Disfunción cardiopulmonar definida como:
o Hipertensión no controlada (sistólica >150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg)
o Angina no controlada o arritmia cardiaca grave no controlada con medicación.
o Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) insuficiente en la valoración basal, definido como FEVI <50% por ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA).
o Antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC ? Grado ? 3 según NCI CTCAE versión 4.0 o Clase ? II según los criterios de la New York Health Association (NYHA)
o Antecedentes de disminución de la FEVI a <40% o ICC sintomática con tratamiento previo con trastuzumab.
o Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la aleatorización
o Disnea en reposo en curso debido a complicaciones de la neoplasia avanzada, u otra enfermedad que requiera oxigenoterapia continuada.
b) Criterios generales de exclusión:
14. Enfermedad sistémica no controlada, severa en curso (ej. enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, enfermedad metabólica o pulmonar; trastornos en la cicatrización de heridas; úlceras, fracturas óseas).
15. Embarazo o lactancia en curso.
16. Procedimiento de cirugía mayor o lesión traumática significativa en aproximadamente los 28 días previos a la aleatorización o nec

Age minimum:
Age maximum:
Gender:
Female: yes
Male: yes

Health Condition(s) or Problem(s) studied

Pacientes con cáncer de mama metastásico, sin tratamiento previo o localmente avanzado recurrente o progresivo, HER2 -positivo (IHC 3+ y/o ISH+).
MedDRA version: 12.1 Level: LLT Classification code 10027475 Term: Metastatic breast cancer
MedDRA version: 12.1 Level: LLT Classification code 10065430 Term: HER-2 positive breast cancer
MedDRA version: 12.1 Level: LLT Classification code 10006198 Term: Breast cancer recurrent

Intervention(s)

Product Name: trastuzumab-MCC-DM1 (TDM-1)
Product Code: RO5304020/F02
Pharmaceutical Form: Powder and solvent for solution for infusion
INN or Proposed INN: n/a
CAS Number: 1018448-65-1
Current Sponsor code: RO5304020
Other descriptive name: T-DM1
Concentration unit: mg milligram(s)
Concentration type: equal
Concentration number: 160-

Trade Name: HERCEPTIN 150 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
Pharmaceutical Form: Powder for solution for infusion
INN or Proposed INN: TRASTUZUMAB
CAS Number: 180288-69-1
Other descriptive name: TRASTUZUMAB
Concentration unit: mg milligram(s)
Concentration type: equal
Concentration number: 150-

Product Name: pertuzumab (rhuMAb 2C4)
Product Code: RO4368451/F01
Pharmaceutical Form: Concentrate for solution for infusion
INN or Proposed INN: pertuzumab
CAS Number: 380610-27-5
Current Sponsor code: RO4368451
Other descriptive name: ruhMAb 2C4
Concentration unit: mg/ml milligram(s)/millilitre
Concentration type: equal
Concentration number: 30-
Pharmaceutical form of the placebo: Concentrate for solution for infusion
Route of administration of the placebo: Intravenous use

Trade Name: PAXENE 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión
Pharmaceutical Form: Concentrate for solution for infusion
INN or Proposed INN: PACLITAXEL
Other descriptive name: PACLITAXEL
Concentration unit: mg/ml milligram(s)/millilitre
Concentration type: equal
Concentration number: 6-

Trade Name: TAXOTERE 20 mg concentrado y disolvente para solución para perfusión
Pharmaceutical Form: Powder and solvent for solution for infusion
INN or Proposed INN: DOCETAXEL
CAS Number: 114977-28-5
Other descriptive name: DOCETAXEL
Concentration unit: mg milligram(s)
Concentration type: equal
Concentration number: 80-

Trade Name: TAXOTERE 80 mg concentrado y disolvente para solución para perfusión
Pharmaceutical Form: Powder and solvent for solution for infusion
INN or Proposed INN: DOCETAXEL
CAS Number: 114977-28-5
Other descriptive name: DOCETAXEL
Conce

Primary Outcome(s)

Main Objective: Objetivos principales
Los objetivos principales de este estudio son los siguientes:
-Supervivencia libre de progresión (SLP): comparar la eficacia de la combinación de T-DM1 más pertuzumab y/o T-DM1 más pertuzumab-placebo frente a trastuzumab más docetaxel/paclitaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado localmente recurrente o en progresión o pacientes con cáncer de mama metastásico sin tratamiento previo, HER2 positivo, basándose en las valoraciones del tumor por un revisor independiente (independent review facility, IRF).
- Comparar la seguridad de la combinación de T-DM1 más pertuzumab y T-DM1 más pertuzumab-placebo frente a trastuzumab más docetaxel o paclitaxel en la población mencionada.

Secondary Objective: Objetivos secundarios:
-Tasa de Respuesta Global (TRG) según la valoración del IRF.
-Supervivencia Global (SG)
-Tasa de supervivencia a 1 año.
-SLP y TRG basándose en la valoración del tumor por el investigador.
-Tasa de Beneficio Clínico basándose en la valoración del tumor por el IRF e investigador.
-Tiempo hasta Fracaso Terapéutico (TFT) según la valoración por el IRF.
-Duración de la respuesta (DR) basándose en la valoración por el IRF
-Seguridad y tolerabilidad basándose en la frecuencia de AA grado 3/4, ingresos en la UCI, AAG y acontecimientos adversos de interés especial.
-Calidad de Vida (CdV), productividad y utilización de recursos sanitarios.
-Productividad y uso de recursos sanitarios incluyendo ingresos hospitalarios y uso de medicación de soporte.
-TRG y SLP valorado por el IRF en subgrupos de pacientes definidos por tener una baja o alta expresión de HER2 mRNA.
-Caracterizar la farmacocinética de T-DM1 y pertuzumab.

Primary end point(s): Los objetivos principales de este estudio son los siguientes:
? Supervivencia libre de progresión (SLP): comparar la eficacia de la combinación de T-DM1 más pertuzumab y/o T-DM1 más pertuzumab-placebo frente a trastuzumab más docetaxel/paclitaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado localmente recurrente o en progresión o pacientes con cáncer de mama metastásico sin tratamiento previo, HER2 positivo, basándose en las evaluaciones del tumor por un revisor independiente (independent review facility, IRF).
? Comparar la seguridad de la combinación de T-DM1 más pertuzumab y T-DM1 más pertuzumab-placebo frente a trastuzumab más docetaxel o paclitaxel en la población mencionada.

Secondary ID(s)

2009-017905-13-AT

BO22589/TDM4788g