Subnavigation

• Главная страница БРЗ
• Сексуальное и репродуктивное здоровье подростков
• Регулирование фертильности
• Гинекология, бесплодие и онкогинекология
• ВИЧ и СПИД
• Улучшение клинической практики
• Здоровье новорожденного
• Беременность и роды
• Инфекции, передающиеся половым путем

Применение мизопростола для созревания шейки матки и индукции родов

Комментарий БРЗ. Автор: Abdel-Aleem H

1. РЕЗЮМЕ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ ДАННЫХ

Этот комментарий охватывает три отдельных обзора по вагинальному применению мизопростола (1), оральному приёму мизопростола (2) и буккальному/подъязычному приёму мизопростола (3), каждое из них включает 70, 13 и три испытания, соответственно.

Мизопростол по сравнению с плацебо

Было проведено три небольших испытания по вагинальному применению мизопростола и только одно по оральному приёму мизопростола. Как вагинальное, так и оральное применение мизопростола были более эффективными, чем плацебо для созревания шейки матки и уменьшения интервала между применением и родами. Не было достаточно данных для оценки влияния мизопростола на акушерскую ситуацию и материнские и неонатальные осложнения.

Мизопростол по сравнению с окситоцином

Вагинальное применение мизопростола было более эффективным, чем окситоцин для индукции родов, с пограничной статистической значимостью [пять испытаний, относительный риск (ОР) безуспешных попыток добиться вагинальных родов в течение 24 часов 0,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,44–1,00]. Однако, при применении мизопростола чаще наблюдалась гиперстимуляция матки, ассоциированная с изменением частоты сердечных сокращений плода (девять испытаний, ОР: 2,22, 95% ДИ 1,77–2,79 соответственно). Имелась тенденция к меньшему применению эпидуральной анестезии при использовании мизопростола (три испытания, ОР: 0,82, 95% ДИ 0,67-1,00). Результаты испытаний относительно частоты кесаревых сечений были непостоянны. Не наблюдалось разницы между вагинальным применением мизопростола и окситоцина в плане перинатальных и материнских отрицательных исходов.

Два небольших испытания оценивали оральное применение мизопростола по сравнению с окситоцином. Не было обнаружено клинической или статистически значимой разницы в ранее обозначенных показателях.

Мизопростол по сравнению с другими простагландинами

Вагинальное применение мизопростола по сравнению с вагинальным применением других простагландинов: В обзор вошло двадцать пять испытаний. Вагинальное применение мизопростола было более эффективным, чем применение других простагландинов для индукции родов. В целом, увеличение дозы окситоцина (25 испытаний, ОР 0,65; 95% ДИ 0,57–0,73) и безуспешные попытки добиться вагинального родоразрешения в течение 24 часов (13 испытаний, ОР: 0,80, 95% ДИ 0,73–0,87) наблюдались реже при вагинальном применении мизопростола. При применении мизопростола чаще наблюдалась гиперстимуляция матки, с изменением частоты сердечных сокращений плода или без него, и мекониальное окрашивание амниотической жидкости. Частота выполнения кесарева сечения варьировала между испытаниями, с отсутствием значительной разницы между вагинальным применением мизопростола и вагинальным применением других простагландинов.

Результаты были одинаковыми в подгруппе женщин с неблагоприятным состоянием шейки матки и в подгруппе женщин с целыми околоплодными оболочками. Для подгрупп первобеременных или повторнобеременных женщин, цифры были небольшими и не было обнаружено отличий ни по одному из результатов.

Оральное применение мизопростола по сравнению с вагинальным применением других простагландинов: В обзор было включено только два исследования. В обоих испытаниях по сравнению с оральным приёмом мизопростола интервал между применением и родами был несколько короче в группе вагинального применения мизопростола (взвешенная разность средних 2,7 часа; 95% ДИ 0,72–4,84). Суммарная частота гиперстимуляции при оральном приёме мизопростола было 4,3%; по сравнению с 4,9% при вагинальном применении простагландинов. Частота кесарева сечения при оральном применении мизопростола и вагинальном применении простагландинов было 18,3% и 20,3%, соответственно. Ни одно из этих отличий не было статистически значимым. Не было сообщений ни об одном случае серьёзной патологии у матери при приёме любого из препаратов, и не было обнаружено разницы между препаратами относительно неонатальной смертности и заболеваемости.

Мизопростол по сравнению с интрацервикальным применением простагландинов

Вагинальное применение мизопростола по сравнению с интрацервикальным применением других простагландинов: В обзор вошло семнадцать испытаний. Безуспешные попытки добиться родов в течение 24 часов (пять испытаний, ОР 0,68; 95% ДИ 0,59–0,78) и увеличение дозы окситоцина наблюдались реже при применении мизопростола (13 испытаний, ОР 0,56, 95% ДИ 0,51–0,61). При применении мизопростола чаще наблюдалась гиперстимуляция матки с изменением частоты сердечных сокращений плода или без него, чем при применении других простагландинов. Не было постоянных моделей выполнения вагинального инструментального родоразрешения и кесаревых сечений.

Применение мизопростола увеличило частоту мекониального окрашивания амниотической жидкости (девять испытаний, ОР: 1,27, 95% ДИ 1,00-1,61). Не наблюдалось статистически значимой разницы между вагинальным применением мизопростола и интрацервикальным применением простагландинов в плане перинатальных и материнских исходов.

Оральное применение мизопростола по сравнению с интрацервикальным применением других простагландинов: В одном испытании, насчитывающем 200 женщин, которым был назначен однократный оральный приём мизопростола в дозе 200 µг или интрацервикальное введение динопростона (0,5 мг каждые четыре часа), оральное применение мизопростола было более эффективным в плане осуществления вагинальных родов в течение 24 часов, чем интрацервикальное применение простагландинов (76% по сравнению с 50%), несмотря на то, что разница не была статистически значимой.

Мизопростол: высокая дозировка по сравнению с низкой

Схемы с использованием более низких доз варьировали от 12,5 мг каждые шесть часов до 50 мг каждые шесть часов в 13 испытаниях. Более низкодозированные схемы не показали значительно большей частоты неудачных попыток добиться вагинальных родов в течение 24 часов. В группе низкой дозировки значительно чаще применялся окситоцин (12 испытаний, ОР 1,23; 95% ДИ 1,08–1,40), но не наблюдалась разница в методе родоразрешения и частоте мекониального окрашивания вод или побочных эффектов со стороны матери. Реже возникала гиперстимуляция матки, с изменением частоты сердечных сокращений плода или без него.

Оральное применение мизопростола по сравнению с вагинальным

По данным семи испытаний, оральное применение мизопростола показало себя менее эффективным, чем вагинальное применение мизопростола. В группе орального применения мизопростола у большего числа женщин не удалось достичь вагинальных родов в течение 24 часов рандомизации (50,0%) по сравнению с 39,7% в группе вагинального применения мизопростола (ОР 1,27; 95% ДИ 1,09–1,47).

,В группе орального применения мизопростола частота кесарева сечения составила 16,7% , по сравнению с 21,7% в группе вагинального применения мизопростола (ОР 0,77, 95% ДИ 0,61 0,97). Не было обнаружено разницы в частоте гиперстимуляции матки с изменением частоты сердечных сокращений плода (8,5% по сравнению с 7,4%; ОР 1,11; 95% ДИ 0,78–1,59). Не было сообщено ни об одном случае тяжёлой неонатальной или материнской патологии при любом методе применения.

Анализ в подгруппах был проведён с учётом состояния шейки матки (благоприятное, неблагоприятное), паритета (первородящая, повторнородящая) и состояния амниотических оболочек (целые, с разрывом). В подгруппе с неблагоприятным состоянием шейки матки, не было обнаружено значительной разницы относительно сообщённых результатов. Однако, у женщин группы орального применения мизопростола (первородящие, повторнородящие, с целыми плодными оболочками) реже возникали вагинальные роды в течение 24 часов, чем в подгруппе вагинального применения мизопростола.

При проведении подгруппового анализа с учётом дозы мизопростола, четыре испытания сравнивали 50 µг орального мизопростола с вагинальным применением. Эта схема орального приёма была менее эффективной, чем вагинальное применение относительно возникновения вагинальных родов в течение 24 часов.

Запланированные анализы в подгруппах не смогли объяснить ститистически значимой гетерогенности для таких результатов, как безуспешные попытки добиться вагинальных родов по истечении 24 часов, гиперстимуляция матки, маточная тахисистолия и рандомизация по интервалу до наступления родов, обнаруженной в большинстве сравнений по меньшей мере с тремя исследованиями.

Применение вагинального геля мизопростола по сравнению с таблетками

В одном испытании, насчитывающем 467 участников, гиперстимуляция матки с изменением частоты сердечных сокращений плода реже наблюдалась при применении геля. Однако, чаще использовался окситоцин и эпидуральная анестезия.

Обозреватели пришли к выводу, что мизопростол является многообещающим, высокоэффективным, недорогим и удобным в применении препаратом для индукции родов. Однако, беспокоит увеличение частоты гиперстимуляции матки и возникновения таких редких, но серьёзных осложнений, как разрыв матки. Поэтому, на данном этапе это воздействие не может быть рекомендовано для рутинного применения. Существует срочная необходимость проведения испытаний для установления его безопасности. Только испытания с адекватным размером выборки смогут решить вопрос о риске гиперстимуляции матки, разрыва матки и серьёзной неонатальной и материнской патологии.

В обзор вошли все адекватно контролируемые испытания, которые были обнаружены, и они были проанализированы соответствующим образом.

Буккальное применение мизопростола по сравнению с вагинальным (начальная доза 200 µг по сравнению с 50 µг)

В обзор было включено только одно исследование, насчитывающее 152 женщин. По сравнению с вагинальным введением, буккальный метод применения ассоциировался с незначительно меньшей частотой кесаревых сечений (18/73 по сравнению с 28/79; относительный риск ОР 0,70; 95% ДИ 0,42 –1,15). Не было обнаружено значительной разницы между двумя методами введения относительно любого другого результата. Число инструментальных вагинальных родов и оценка по шкале Апгар менее семи баллов на пятой минуте наблюдались слишком редко для эффективного статистического анализа.

Сублингвальное применение мизопростола по сравнению с оральным

В обзор было включено два исследования. При введении одинаковых доз двумя разными методами сублингвальное введение ассоциировалось с меньшим числом неудач в плане осуществления вагинальных родов в течение 24 часов (12/50 по сравнению с 19/50; ОР 0,63; 95% ДИ 0,34 –1,16), меньшим увеличением дозы окситоцина (17/50 по сравнению с 23/50; ОР 0,74, 95% ДИ 0,45 –1,21) и меньшей частотой кесарева сечения (8/50 по сравнению с 15/50; ОР 0,53, 95% ДИ 0,25 –1,14). Однако, ни одно из этих отличий не достигло статистической значимости. При введении меньшей дозы сублингвально, а не орально, не наблюдалось разницы между двумя методами введения относительно любого другого результата. В общем, также не было выявлено значительной разницы между двумя методами введения. В обоих подгруппах, частота гиперстимуляции матки с изменением частоты сердечных сокращений плода или без него и оценки по шкале Апгар менее семи баллов на пятой минуте возникали слишком редко для эффективной статистической интерпретации.

2. ЗНАЧИМОСТЬ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕННЫХ РЕСУРСОВ

2.1. Масштабы проблемы

Индукция родов широко применяется во всём мире в случаях, когда пролонгирование беременности опасно как для матери, так и для плода или для обоих. В Университетской Клинике Assiut, в Египте, которое является лечебно-диагностическим консультативным учреждением, в 1988 г. выполнялось по одной индукции родов в день, с ежегодной частотой индукции около 6%. Эта цифра выросла до 7,8% в 1999 г., 13% в 2003 г. и 18% в 2005 г.

Индукция родов не является сложной при зрелой шейке, но частота осложнений значительно возрастает при незрелой шейке. Существует огромное число методик индукции родов. Простагландины остаются единственным наиболее эффективным методом достижения зрелости шейки и индукции родов в комбинации со своевременной амниотомией, обеспечивая хорошие клинические эффекты и удовлетворение пациенток. Простагландины, однако, достаточно дорогостоящи в развивающихся странах и чуствительны к температурным изменениям. В местах с высоким средним паритетом, схема индукции родов с использованием только окситоцина, без применения простагландинов, является потенциально опасной. В Университетской Клинике Assiut, например, в 1999 г. применение окситоцина всё ещё оставался наиболее распространённым методом индукции родов (62.9 %), в то время как простагландин Е2 применялся в 6,5% случаев. В таких существует ургентная необходимость использования экономически выгодного препарата для получения более благоприятных исходов индукции.

С другой стороны, применение мизопростола для индукции родов было бы практически реализуемым. Испытание ВОЗ с оральным применением 600 мкг мизопростола в третьем периоде родов доказало его безопасность в плане материнской заболеваемости. Мизопростол хорошо храниться при комнатной температуре и не является дорогостоящим, и он был бы идеальным препаратом для индукции родов, особенно в условиях, когда использование простагландина Е2 невозможно или трудно осуществимо в связи с недостатком финансовых ресурсов и отсутствием адекватных условий хранения.

2.2. Применимость результатов

Результаты этих Кокрановских обзоров применимы к условиям с ограниченными ресурсами. Существует вероятность, что независимо от места и условий, результаты испытаний будут схожими. В обзоры вошли испытания, проведённые в различных местах, включая Египет и несколько других развивающихся стран.

2.3. Применение вмешательства

Обзоры позволяют предположить, что применению мизопростола для индукции родов должно предшествовать проведение клинических испытаний с хорошим дизайном для определения соответствующей дозы и схемы назначения. В испытаниях, вошедшие в эти обзоры, дозы и схемы были разными. Максимальные концентрации в плазме крови мизопростоловой кислоты, активного метаболита мизопростола, снижаются при приёме пищи и это может снижать эффективность орального мизопростола (4).

Мизопростол недорогостоящ, поэтому он может быть экономически-эффективным воздействием в условиях стационаров. Для того, чтобы применять это воздействие на уровне стационара, препарат должен быть сначала зарегестрирован для акушерского применения. В последнее время, Экспертный Комитет ВОЗ по отбору и использованию основных лекарственных средств включил таблетки мизопростола в дозировке 25 мкг в свой список и это событие позволит, наконец, национальным перечням основных лекарственных средств включить низкодозированный мизопростол в методику индукции родов.

3. НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обзоры позволяют предположить, что имеется необходимость проведения рандомизированных клинических испытаний с правильным дизайном для того, чтобы ответить на вопрос об оптимальной дозировке и схеме, которая гарантирует эффективность и безопасность. Требуются дополнительные клинические исследования для определения оптимального режима дозировки для буккального или подъязычного методов введения, его относительной эффективности и безопасности по сравнению с другими методами введения и другими методиками индукции родов, так же как и его приемлемости для женщин.

Литература

• Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;Issue 4. Art. No.: CD000941, DOI: 10.1002/14651858.CD000941.
• Muzonzini G, Hofmeyr GJ. Buccal or sublingual misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;Issue 4. Art. No.: CD004221; DOI: 10.1002/14651858.CD004221.pub2.
• Alfirevic Z, Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007;Issue 4. Art. No.: CD001338; DOI: 10.1002/14651858.CD001338.pub2.
• Karim A, Rozek LF, Smith ME, Kowalaski KG. Effects of food and antacid on oral absorption of misoprostol, a synthetic prostaglandin E1 analogue. J Clin Pharmacol 1989;29:439-43.

---

Данную публикацию следует цитировать: Abdel-Aleem H. Применение мизопростола буккально или сублингвально для созревания шейки матки и индукции родов: Комментарий БРЗ (последняя редакция: 15 декабря 2006 г.). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.