米索前列醇用于促宫颈成熟和引产

阴道米索前列醇(每四小时25微克)引产与催产素和前列腺素E2同样有效。 低剂量口服米索前列醇(每2-4小时20-25微克)是一种安全的选择,为提供可靠的指南,现可用的数据尚不足以完成。 高于每四小时25微克的剂量可引起子宫过度刺激(有或无胎心率改变),可能不太安全。

RHL评论 由Abdel-Aleem H撰写

1. 前言

在继续妊娠对母亲和/或其胎儿有害情况下,世界各地普遍都进行引产。 在2004年和2005年,英国每五次分娩中就有一次是引产的(1)。 在埃及Assiut的Assiut大学医院(一家转诊医院),该院的引产率一直在稳定上升。 2005年,该院所有分娩的18%是引产的。

当宫颈成熟时引产并不困难,但是宫颈不成熟时引产的并发症会显著增加。 可用于引产的技术太多了。 然而,前列腺素结合适时人工破膜依然是最有效的宫颈成熟和引产方法,临床效果良好且患者满意。 前列腺素E2在许多国家被注册用于引产。 不过,在发展中国家其价格昂贵,因为对温度敏感,需冷冻保存。 在孕妇平均产次高的地区,只用催产素而不用前列腺素E2引产的方案有潜在危险。 例如,在Assiut大学医院1999年时,催产素仍是使用最广泛的引产方法(62.9%),仅有6.5%病例使用前列腺素E2。 在这些地区,急需引产效果佳而经济上又可承受的药物。

米索前列醇(前列腺素E2类似物)有几点潜在优点: 室温下稳定,相对较便宜,可通过几种途径给药(口服、阴道、舌下、口含)。 以上性质使米索前列醇成为一种理想的引产药,尤其是在因前列腺素E2供应不足、缺乏保存条件或受经济制约无法使用该药的地区。

由于像米索前列醇这样强烈宫缩剂的使用可导致孕产妇和围生儿的不良影响,评价米索前列醇用于宫颈成熟和引产的效果及副作用就显得非常重要。 本评论评估三篇评价,这些评价试图确定米索前列醇口服(2)、口含(舌下)(3),或阴道(4)给药用于妊娠晚期宫颈成熟和引产的效果及安全性。

2. 方法

所有三篇评价均纳入所有能找到的充分对照试验。 这些评价的各自作者对纳入试验的数据分析恰当。 对试验的检索全面,纳入试验的质量评估恰当,数据表达清晰(用表格与文字)。 然而,三篇评价中仅一篇-口服米索前列醇引产(4)-最近作过更新。

3. 结果

这些评价纳入的有关阴道米索前列醇、口含米索前列醇和口服米索前列醇的试验数分别为70,3和56项。 按试验进行的各种比较,将这些评价所得到的结果介绍如下。

米索前列醇与安慰剂比较

五项小型试验(含339名妇女)对阴道米索前列醇与安慰剂进行比较,七项试验对口服米索前列醇与安慰剂(669名妇女)比较。 阴道米索前列醇对宫颈成熟[两项试验;12–24小时宫颈无改变的相对风险(RR)0.09;95% 可信区间 (CI) 0.03–0.24],和24小时内未分娩(一项试验;RR 0.36;95% CI 0.19–0.68)有明显影响。 无胎心率改变的子宫过度刺激增加(四项试验;RR 11.66;95% CI 2.78 - 49)。

口服米索前列醇妇女24小时内阴道分娩的可能性较大(RR 0.16;95% CI 0.05–0.49),较少需要催产素(RR 0.35;95% CI 0.28–0.44)以及剖宫产率较低(RR 0.61;95% CI 0.41–0.93)。

米索前列醇与催产素比较

十三项试验比较阴道米索前列醇与催产素。 阴道放置米索前列醇的引产效果似乎优于催产素,有边际统计学意义[五项试验;24小时内未达到阴道分娩的相对风险 (RR)0.66;95% CI 0.44–1.00]。 然而,接受米索前列醇妇女无胎心率变化的子宫过度刺激较常见(九项试验;RR 2.22;95% CI 1.77-2.79)。 与催产素组妇女相比,米索前列醇组妇女较少有人进行了硬膜外麻醉(三项试验;RR 0.82;95% CI 0.67–1.00),但该结果仅有边际统计学意义。 关于剖宫产的试验结果不一致。 阴道放置米索前列醇与催产素应用在围生儿和母亲结局上无差别。

八项试验(1026名对象)比较口服米索前列醇(剂量介于20微克到100微克间)与静注催产素。 唯一差异是口服米索前列醇的胎粪污染羊水发生增加(RR 1.72;95% CI 1.08–2.74)。

米索前列醇与其它前列腺素比较

阴道放置米索前列醇与阴道放置前列腺素的比较: 总的说,阴道放置米索前列醇使催产素的使用(25项试验;RR 0.65;95% CI 0.57至0.73)和24小时内未能阴道分娩(13项试验;RR 0.80;95% CI 0.73-0.87)减少。 使用米索前列醇的子宫过度(有或无胎心率改变)刺激和羊水胎粪污染较常见。 各试验间剖宫产率不同。

口服米索前列醇对照阴道放置前列腺素: 在比较口服米索前列醇与阴道地诺前列酮的十项试验(3368名对象)中,口服米索前列醇的妇女通过剖宫产分娩的可能性较小(RR 0.87;95% CI 0.77–0.98)。 与接受口服地诺前列酮的妇女相比,口服米索前列醇组的妇女24小时内分娩较少;其它方面则无显著差异。

阴道放置米索前列醇与宫颈内放置前列腺素: 评价共纳入进行该比较的17项试验。 阴道放置米索前列醇与宫颈内放置前列腺素间在围生儿或孕产妇结局上无统计学意义差别。 米索前列醇使24小时内未分娩(5项试验;RR 0.68;95% CI 0.59–0.78)和催产素使用(13项试验;RR 0.56;95% CI 0.51–0.61)减少。 使用米索前列醇的有或无胎心率改变的子宫过度刺激比宫颈内前列腺素较常见。 米索前列醇使粪染羊水风险增加(9项试验;RR: 1.27;95% CI 1.00–1.61);该风险增加有边际统计学意义。

口服米索前列醇与宫颈内放置前列腺素比较: 有四项研究(含681名妇女)对此进行比较性研究。 这些试验的妇女仅是胎膜完整并接受米索前列醇剂量50微克(两项试验,291名妇女)和200微克(两项试验,390名妇女)的妇女。 米索前列醇治疗的妇女发生有或无胎心率改变的子宫过度刺激较多(分别为 RR 3.57;95% CI 1.11–11.54 和 RR 17.00;95% CI 1.00–290.42)。 另一方面,口服米索前列醇组的妇女24小时内分娩的较多(51% 比 41%)。 不过,该差异仅有边际统计学意义(RR 0.81;95% CI 0.65–1.00)。

口服与阴道放置米索前列醇的比较

有二十六项试验(5096 名对象)对口服与阴道米索前列醇进行比较,未见主要结局有差异。 但口服米索前列醇组出生时Apgar评分较低的婴儿较少(RR 0.65;95% CI 0.44–0.97)。 尽管有证据表明口服米索前列醇的子宫过度刺激较少,但由于异质性难于对这些结果进行解释。

口含与阴道放置米索前列醇之比较(起始剂量200微克与50微克比较)

仅纳入一项有152名妇女的研究。 与阴道给药相比,口含给药的剖宫产略少(18/73 比 28/79;RR 0.70;95% CI 0.42 – 1.15),但差异无统计学意义。 在其它任何结局上,这两种给药途径间无统计学显著性差异。

舌下与口服米索前列醇之比较

在纳入的两项研究中,当同等剂量口服与舌下含服给药进行比较时,舌下含服法在24小时内未能成功阴道分娩的较少(12/50 比 19/50;RR 0.63;95% CI 0.34-1.16),较少用催产素催产(17/50 比 23/50;RR 0.74;95% CI 0.45 -1.21),且剖宫产较少(8/50 比 15/50;RR 0.53;95% CI 0.25 -1.14), 但没有一项差异有统计学意义。 当舌下含服剂量小于口服剂量时,两种给药途径间在所有结局上均无差异。

4. 讨论

4.1 结果的适用性

阴道与口服米索前列醇在宫颈成熟与缩短用药到分娩时间上都比安慰剂有效,但阴道米索前列醇在引产上比催产素更有效。 尽管口服米索前列醇与催产素的引产效果相似,但口服米索前列醇使胎膜破裂妇女的羊水胎粪污染增加。 阴道米索前列醇比其它前列腺素引产更有效,口服米索前列醇的使用导致的剖宫产较阴道地诺前列酮少。 总的说,舌下含服与口服米索前列醇间无统计学显著性差异。

系统评价的亚组分析表明,口服米索前列醇的最佳剂量是每二小时20-25微克。 每4小时阴道米索前列醇的剂量超过25微克,比常规引产方法有效,但是引起的子宫过度刺激较多。 低剂量与常规方法在效果和风险上相同。 当同一剂量水平时,舌下含服米索前列醇似乎至少与口服米索前列醇一样有效。

最后,因为纳入这些评价的试验既有在发展中国家也有在发达国家进行的,这些评价的结果应适用于所有地区。

4.2 干预的实施

由于米索前列醇是种相对便宜的药物,其作为宫颈成熟与引产药的应用是医院条件下的一种低成本干预。 为在医院级实施该干预,首先需要将该药注册用于产科。 2007年,WHO基本药物选择和使用专家委员会将米索前列醇25微克药片纳入其药品目录,该药的纳入有望使低剂量米索前列醇作为引产药纳入国家基本药物目录(5)。 在米索前列醇尚未经当局批准用于引产的地区,许多医生更喜欢使用像地诺前列酮这种已批准使用的产品。

应用该干预的一个问题是所推荐的25微克剂量,尤其是用于口服的米索前列醇,并不是到处都能得到。 在埃及,25微克阴道米索前列醇药片可以买到,但就作者所知在大多数其它发展中国家并没有这种药片供应。 为配制20-25微克的口服剂量,临床医生要将200微克药片溶解在200毫升水中。 然而,在广泛应用前应对溶解后药片的效果进行测试。 此外,胃中存在的食物可能降低米索前列醇酸的最高血浆浓度,而米索前列醇酸正是米索前列醇的活性代谢物(6)。

由于纳入该评价的研究样本量不够大,不能排除米索前列醇引产后发生罕见而严重不良反应的可能性,尤其是子宫破裂。据传对此已有报告。 从实际应用考虑有必要撰写有关米索前列醇的剂量、给药途径、给药次数、最大给药剂量,如何监测反应,以及罕见严重事件的报告等指南。

4.3 研究意义

为保证效果与安全性,需要关于最佳剂量、给药途径与用药方案等问题的设计良好的随机对照试验(最好双盲)。 还应该对妇女对不同给药途径的可接受性进行评估。

有关引产研究的进一步问题包括: 最佳引产有哪些部分组成? 如何在效果与安全性(包括引产与分娩间允许的延误)间进行权衡? 米索前列醇可用于医院外引产吗?

最后,还有必要对母亲与新生儿进行较长时间随访,以便发现罕见但严重的米索前列醇副反应。

资助来源: 无。

致谢: 无。

参考文献

  • NICE clinical guideline 70. Induction of labour. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; July 2008.
  • Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003;Issue 1. Art. No.: CD000941; DOI: 10.1002/14651858.CD000941
  • Muzonzini G, Hofmeyr GJ. Buccal or sublingual misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004;Issue 4. Art. No.: CD004221; DOI: 10.1002/14651858.CD004221.pub2.
  • Alfirevic Z, Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;Issue 2. Art. No.: CD001338. DOI: 10.1002/14651858.CD001338.pub2.
  • WHO Model List of Essential Medicines:15th list, March 2007. Geneva: World Health Organization; 2007. (http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/).
  • Karim A, Rozek LF, Smith ME, Kowalaski KG. Effects of food and antacid on oral absorption of misoprostol, a synthetic prostaglandin E1 - analogue. Journal of Clinical Pharmacology 1989;29:439-443.

本文的引用应为: Abdel-Aleem H. 米索前列醇用于促宫颈成熟和引产: RHL评论(最新修订: 2009年8月1日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: 世界卫生组织。

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