Применение мизопростола для созревания шейки матки и индуцирования родов

Эффективность мизопростола, введенного во влагалище для индукции родов, (25 мкг через каждые четыре часа) такая же как у окситоцина и простогландина Е2. Пероральное применение низкой дозы мизопростола (20-25 мкг через 2-4 часа) может быть безопасной альтернативой, однако нет достаточного количества данных, чтобы предложить надежные рекомендации. Дозы выше 25 мкг, принимаемые каждые четыре часа, связывают с гиперстимуляцией матки с изменением или без изменений ЧСС плода, и они могут оказаться небезопасными.

Комментарий БРЗ. Автор: Abdel-Aleem H

1. Введение

Индуцирование родов широко применяется во всём мире в тех случаях, когда пролонгирование беременности опасно и для матери, и для плода или для них обоих. В 2004 и 2005 годах в Объединенном королевстве каждые пятые роды были индуцированы (1). В Университетской клинике Assiut, Assiut, Египет, являющейся лечебно-диагностическим центром, постоянно увеличивается частота индукции родов. В 2005 году было индуцировано 18% всех родов, состоявшихся в данной больнице.

Индукция родов не является сложной при зрелой шейке матки, но частота осложнений значительно возрастает при незрелой шейке. Существует огромное число методик индукции родов. Однако простагландины остаются единственным наиболее эффективным методом достижения зрелости шейки и индукции родов в комбинации со своевременной амниотомией и обеспечивают хорошие клинические эффекты и удовлетворение пациенток. Во многих странах для индукции родов зарегистрирован простагландин Е2. Однако в развивающихся странах он очень дорого стоит и, вследствие чувствительности к изменениям температуры, должен храниться в холодильнике. В местах с высоким средним паритетом, схема индукции родов с использованием только окситоцина, без применения простагландина Е2, потенциально опасна. В Университетской клинике Assiut, например, в 1999 г. применение окситоцина всё ещё оставалось наиболее распространённым методом индукции родов (62.9 %), в то время как простагландин Е2 применялся только в 6,5% случаев. В таких учрежедениях существует насущная потребность в экономически доступном препарате для получения более благоприятных исходов индукции.

Мизопростол (аналог простагландина Е2) обладает рядом потенциальных преимуществ. он стабилен при комнатной температуре, относительно дешев и может вводиться разными путями (перорально, во влагалище, под язык и за щеку). Эти свойства делают мизопростол идеальным агентом для индукции родов, в особенности там, где нет возможности применять простагландин Е2 из-за его недоступности, отсутствия условий для хранения или финансовых ограничений.

Поскольку применение такого мощного утеротоника как мизопростол, может вызвать нежелательные материнские и перинатальные эффекты, важно рассмотреть его эффективность и побочные эффекты при использовании для предварительной подготовки шейки и индукции родов. В данном комментарии оцениваются три Кокрановских обзора, в которых определяли эффективность и безопасность введения мизопростола перорально (2), за щеку (под язык) (3) или во влагалище (4) для созревания шейки в третьем триместре и индукции родов.

2. Методология

Во все три обзора были включены все обнаруженные адекватно контролированные испытания. Авторы обзоров должным образом проанализировали данные испытаний. Поиск испытаний был всесторонним, оценка качества включенных испытаний -- адекватной и все данные были четко представлены (в таблицах и тексте). Однако только один из трех обзоров -- "Применение орального мизопростола для индукции родов" (4), был недавно обновлен.

3. Результаты

Всего в обзоры, посвященные вагинальному, буккальному и оральному применению мизопростола, было включено 70 испытаний, соответственно три и 56. Ниже представлены результаты, полученные в обзорах по каждому из сделанных в испытаниях сравнений.

Мизопростол по сравнению с плацебо

В пяти небольших испытаниях (с участием 339 женщин) сравнивали применение вагинального мизопростола с плацебо, а в семи -- применения орального мизопростола (669 женщин) с плацебо. Влияние мизопростола, введенного вагинально, на созревание шейки было очевидным [два испытания; относительный риск (ОР) неизмененной шейки через 12-24 часа 0.09; 95% доверительный интервал (ДИ) 0.03–0.24] Была усилена гиперстимуляция матки без изменения ЧСС плода (четыре испытания; ОР 11.66; 95% ДИ от 2.78 до -49).

У женщин, получавших мизопростол внутрь, чаще всего в течение 24 часов начинались вагинальные роды (ОР 0.16; 95% ДИ 0.05–0.49), им нужно было меньше окситоцина (ОР 0.35; 95% ДИ 0.28–0.44) и показатель частоты кесарева сечения был ниже (ОР 0.61; 95% ДИ 0.41–0.93).

Мизопростол по сравнению с окситоцином

В 13 исследованиях сравнивали вагинальное введение мизопростола с окситоцином. Вагинальное применение мизопростола было более эффективным, чем окситоцин для индукции родов, с пограничной статистической значимостью [пять исследований, относительный риск (ОР) безуспешных попыток добиться вагинальных родов в течение 24 часов 0,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,44–1,00]. Однако гиперстимуляция матки без изменений ЧСС плода чаще отмечалась у женщин, получивших мизопростол (девять испытаний; ОР 2.22; 95% ДИ 1.77–2.79). По сравнению с группой, получавшей окситоцин, меньшему числу женщин из группы мизопростола проводили эпидуральную анальгезию (три испытания; ОР 0.82; 95% ДИ 0.67–1.00), хотя статистическая значимость данного результата погранична. Результаты исследований относительно частоты кесаревых сечений были непостоянны. Не наблюдалось разницы между вагинальным применением мизопростола и окситоцина в плане перинатальных и материнских отрицательных исходов.

В восьми испытаниях (1026 участников) сравнивали применение мизопростола внутрь ( в дозе от 20 мкг до 100 мкг) с внутривенным введением окситоцина. Единственным отличием было увеличение случаев окрашенной меконием амниотической жидкости в группе перорального приема мизопростола (ОР 1.72; 95% ДИ 1.08–2.74).

Мизопростол по сравнению с другими простагландинами

Вагинальное применение мизопростола по сравнению с вагинальным применением других простагландинов: В целом, увеличение дозы окситоцина (25 исследований, ОР 0,65; 95% ДИ 0,57–0,73) и безуспешные попытки добиться вагинального родоразрешения в течение 24 часов (13 исследований, ОР:0.80; 95% CI 0.73–0.87) были снижены при вагинальном применении мизопростола. При применении мизопростола чаще наблюдалась гиперстимуляция матки, с изменением частоты сердечных сокращений плода или без него, и мекониальное окрашивание амниотической жидкости. Уровни кесарева сечения в разных исследованиях отличались.

Оральное применение мизопростола по сравнению с вагинальным применением других простагландинов: В десяти исследованиях, сравнивающих оральное применение мизопростола с вагинальным применением динопростона (3368 участников), женщин, получавших мизопростол внутрь реже родоразрешали путем кесарева сечения (ОР 0.87; 95% ДИ 0.77–0.98). По сравнению с теми, кто получал динопростон вагинально, меньше женщин из группы орального мизопростола рожали в течение 24 часов; никаких других значимых отличий не было.

Вагинальное применение мизопростола по сравнению с интрацервикальным применением других простагландинов: Всего в обзор для этого сравнения было включено 17 исследований. Не наблюдалось статистически значимой разницы между вагинальным применением мизопростола и интрацервикальным применением простагландинов в плане перинатальных и материнских исходов. Безуспешные попытки добиться родов в течение 24 часов (пять исследований, ОР 0,68; 95% ДИ 0,59–0,78) и увеличение дозы окситоцина наблюдались реже при применении мизопростола (13 исследований, ОР 0,56, 95% ДИ 0,51–0,61). При применении мизопростола чаще наблюдалась гиперстимуляция матки с изменением частоты сердечных сокращений плода или без него, чем при применении других простагландинов. Применение мизопростола увеличило частоту мекониального окрашивания амниотической жидкости (девять исследований, ОР: 1.27; 95% CI 1.00–1.61); это увеличение риска имело пограничную статистическую значимость.

Оральное применение мизопростола по сравнению с интрацервикальным применением других простагландинов: Это сравнение было указано в четырёх исследованиях, насчитывающих 681 женщин. В исследование были включены только женщины с интактными плодными оболочками и они получали дозы в 50 мкг (два исследовани, 291 женщиа) и 200 мкг (два исследования, 390 женщин). Гиперстимуляция матки с изменениями частоты сердечных сокращений плода или без таковых, чаще отмечались у тех, кто получал мизопростол (ОР 3.57; 95% ДИ 1.11–11.54 и ОР 17.00; 95% ДИ 1.00–290.42, соответственно). С другой стороны, у большего числа женщин из группы, получавшей оральный мизопростол, в течении 24 часов наступили вагинальные роды (51% против 41%). Однако данное отличие имело только пограничную статистическую значимость (ОР 81; 95% ДИ 0.65–1.00).

Оральное применение мизопростола по сравнению с вагинальным

В 26 исследованиях сравнивали эффекты перорального и вагинального применения мизопростола (5096 участниц). Различий по основным исходам не выявили. Однако в группе, получавшей мизопростол меньше детей родилось с низким баллом по шкале Апгар (ОР 0.65; 95% ДИ 0.44–0.97). Были получены данные о меньшей гиперстимуляции матки при пероральном применении мизопростола, однако, из-за неоднородности эти исходы трудно интерпретировать.

Применение мизопростола за щеку по сравнению с вагинальным (начальная доза 200 мкг по сравнению с 50 мкг)

В обзор было включено только одно исследование, насчитывающее 152 женщин. По сравнению с вагинальным введением, метод применения за щеку ассоциировался с незначительно меньшей частотой кесаревых сечений (18/73 по сравнению с 28/79; относительный риск ОР 0,70; 95% ДИ 0,42 –1,15), однако это отличие не было статистически значимым. Не было обнаружено значительной разницы между двумя методами введения относительно любого другого результата.

Сублингвальное применение мизопростола по сравнению с оральным

В двух включенных исследованиях при введении одинаковых доз перорально и сублингвально, последнее ассоциировалось с меньшим числом неудач в плане осуществления вагинальных родов в течение 24 часов (12/50 по сравнению с 19/50; ОР 0,63; 95% ДИ 0,34 –1,16), меньшим увеличением дозы окситоцина (17/50 по сравнению с 23/50; ОР 0,74, 95% ДИ 0,45 –1,21) и меньшей частотой кесарева сечения (8/50 по сравнению с 15/50; ОР 0,53, 95% ДИ 0,25 –1,14). Однако, ни одно из этих отличий не достигло статистической значимости. При введении меньшей дозы сублингвально, а не орально, не наблюдалось разницы между двумя методами введения относительно любого другого исхода.

4. Обсуждение

4,1 Применимость результатов

И при вагинальном, и при пероральном введении мизопростол давал больший эффект созревания шейки, чем плацебо и сокращался интервал между введением препарата и родоразрешением, а мизопростол во влагалище показал большую эффективность, чем окситоцин в индукции родов. Хотя эффективность мизопростола введенного перорально мизопростола в индукции родов сходна с таковой окситоцина, первый ассоциируется с увеличением частоты выявления амниотической жидкости, окрашенной меконием, у женщин с разрывом плодных оболочек. Vaginal misoprostol is more efficacious than other prostaglandins for the induction of labour, and oral misoprostol use results in fewer caesarean sections than vaginal dinoprostone. В целом, значимой разницы между сублигвальным и пероральным примененим мизопростола нет.

Анализ подгрупп в систематическом обзоре показал, что оптимальной является доза мизопростола в 20-25 мкг, через каждые 2 часа. Вагинальное применение мизопростола в дозах свыше 25 мкг каждые четыре часа было более эффективным, чем традиционные методы стимуляции родовой деятельности, однако гиперстимуляция матки была больше. Использование более низких доз было сходным по эффективности и риску с традиционными методами. Оказалось, что при такой же дозировке, сублигвальное применение мизопростола по меньшей мере так же эффективно, как и оральное.

Наконец, поскольку включенные в обзор исследования были проведены как в развивающихся, так и развитых странах, результаты можно применить во всех условиях.

4.2 Внедрение обсуждаемого подхода

Поскольку мизопростол является относительно дешевым препаратом, его применение в качестве агента для созревания шейки и индукции родов не потребует больших затрат от больниц. Для того, чтобы применять это вмешательство на уровне стационара, препарат должен быть сначала зарегестрирован для применения в акушерской практике. В 2007 году, Экспертный комитет ВОЗ по отбору и использованию основных лекарственных средств включил таблетки мизопростола в дозировке 25 мкг в свой список и это событие позволит, наконец, национальным перечням основных лекарственных средств включить низкодозированный мизопростол в методику индукции родов. Там, где мизопростол все еще не лицензирован для индукции родов, многие медицинские работники отдадут предпочтение лицензированному препарату, например, динопростону.

Проблемой с внедрением данного вмешательства может быть недостаточная доступность рекомендуемой дозировки в 25 мкг, в особенности для перорального применения. В Египте есть таблетки мизопростола по 25 мкг, но, насколько известно автору, в большинстве других развивающихсч стран их нет. Для приготовления дозы в 20-25 мкг для перорального приема, медработник должен растворить таблетку в 250 мкг в 200 мл воды. Однако перед тем, как начать широкомасштабное применение растворенных таблеток, следует проверить их эффективность. Кроме того, наличие пищи в желудке может снизить максимальную концентрацию в плазме мизопростоловой кислоты, которая является активным метаболитом мизопростола (6).

Исследования, включённые в обзор, были недостаточно большими, чтобы исключить редкие, но серьёзные побочные эффекты, развившиеся после индукции родов мизопростолом, в особенности разрыв матки, о которых были единичные сообщения. Для практической работы необходимо подготовить методические рекомендации по дозировке мизопростола, путях введения, частоте введения, максимальной дозе, мониторированию ответа и сообщению о редких серьезных явлениях.

4.3 Значение для научных исследований

Для того, чтобы гарантировать эффективность и безопасность, необходимо спланировать рандомизированные контролированные исследования (желательно двойные слепые), посвященные вопросу об оптимальной дозировке, пути введения и режиме дозирования. Также следует оценить приемлемость разных путей введения для женщин.

Следует также рассмотреть такие вопросы касательно индукции родов: Что собой представляет оптимальная индукция? Каков баланс между эффективностью и безопасностью (в том числе приемлемая отсрочка между индукцией и родами)? Можно ли применять мизопростол для индукции родов вне лечебного учреждения?

Наконец, также необходимо длительно наблюдать матерей и новорожденных для выявления редких, но серьезных побочных эффектов мизопростола.

Поддержка предоставлена: Отсутствует.

Благодарность: Отсутствует.

Литература

  • NICE clinical guideline 70. Induction of labour. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; July 2008.
  • Hofmeyr GJ, Gülmezoglu AM. Vaginal misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003;Issue 1. Art. No.: CD000941; DOI: 10.1002/14651858.CD000941
  • Muzonzini G, Hofmeyr GJ. Buccal or sublingual misoprostol for cervical ripening and induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004;Issue 4. Art. No.: CD004221; DOI: 10.1002/14651858.CD004221.pub2.
  • Alfirevic Z, Weeks A. Oral misoprostol for induction of labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;Issue 2. Art. No.: CD001338. DOI: 10.1002/14651858.CD001338.pub2.
  • WHO Model List of Essential Medicines:15th list, March 2007. Geneva: World Health Organization; 2007. (http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/).
  • Karim A, Rozek LF, Smith ME, Kowalaski KG. Effects of food and antacid on oral absorption of misoprostol, a synthetic prostaglandin E1 - analogue. Journal of Clinical Pharmacology 1989;29:439-443.

Данную публикацию следует цитировать: Abdel-Aleem H. Применение мизопростола для созревания шейки матки и индукции родов: Комментарий БРЗ (последняя редакция: 1 августа 2009 г.). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу