产前诊断的羊膜穿刺与绒毛膜绒毛取样
安全情况下,孕中期羊膜穿刺比经宫颈CVS和孕早期羊膜穿刺好。 对孕早期的产前诊断，应该依次考虑经腹CVS和经宫颈CVS。 羊膜穿刺和CVS的效果取决于侵入性产前诊断人员的技术熟练度。
RHL评论 由Oladapo OT撰写
1. 前言
世界各地因遗传性疾病的负担都很重，但在资源贫乏地区，由于缺乏预防措施及对受累个人的专业健康与社会服务的关怀，人们更加感受到这种影响。 由于高出生率、近亲婚配生育和生育年龄晚，得不到足够医疗服务人群的家庭中，每年出生大量患有遗传病的婴儿。 以印度为例，每年大约有五十万先天缺陷的儿童出生，其中多数是遗传性或染色体异常儿（1）。 据估计每年印度出生大约9,000名重症地中海贫血儿，5,200名镰状细胞病儿和21,000名唐氏综合征儿（1）。 在发展中国家中具有公共健康重要性的所有的单基因遗传性疾病中，只有镰状细胞贫血在所有种族中的发病率都超过1/1000。 非洲人群，尤其西非国家的人群中有高比例的该病携带者，使得镰状细胞基因得以持续存在。 以尼日利亚为例，有该基因携带者的现患率大约为25％（2），约1－2％的儿童出生时患镰状细胞贫血。
出于对儿童基因和染色体疾病的社会，心理和经济意义的关注，大部分已有受累子女的妇女怀孕时都希望能确认她们未出生的婴儿是健康的。 因此，让孕妇在合适的时间获及对未出生婴儿的安全，准确和可负担得起的筛查和诊断的试验，以便她们决定是否终止妊娠，对资源贫乏地区人群遏制异常基因和染色体疾病的扩增是十分必要的。 目前，对大多数的疾病明确和准确的诊断只能从孕早期羊膜穿刺(通常在怀孕的第9周和14周之间)，孕中期羊膜穿刺(第16-18孕周)和经腹或经宫颈绒毛膜绒毛采样(CVS)获得的胎儿细胞来作出。 然而，这些手术的时间和技术相关的安全性和诊断准确性尚令人堪忧。 基于这样的背景，为了比较产前诊断所有类型的羊膜穿刺(早和晚)和CVS(经腹和经宫颈)的安全性和诊断准确性进行了此评价(3)。
2. 方法：
评价者使用了Cochrane怀孕和分娩试验注册库来确定晚羊膜穿刺(第15孕周之后)，早羊膜穿刺(第15孕周之前)和CVS(经腹和经宫颈)相互间以及无检测的随机比较。 参加对象是要求做胎儿染色体或遗传疾病的侵入性产前诊断试验的孕妇。 此评价考虑的结局包括:1)采样的技术困难性 2)细胞遗传学分析 3)妊娠并发症 4)妊娠结局 5)新生儿并发症。
该评价用于确定研究合格性的标准，可用于去识别有关的试验。 然而，结局量测所含变量范围很广，且没有确定主要的与次要的结局。 反映技术安全性和诊断准确性的结局变量较少，以致使该评价的使用者难以衡量和理解其临床意义。 另外，为便于资源贫乏地区的评价的读者获益，应考虑将感染的发病率作为安全性的结局量测指标。
在侵入性产前检测的比较中，使用总流产率（包括所有妊娠中止）说明安全性的依据不清楚，因为这些干预的目的就是鉴别遗传上的异常胎儿，从而予以中止妊娠。 尽管有人可以辩解说，在一项有关两种干预的随机化的适当的试验中，妊娠中止有可能抵消，但当将一种侵入性技术与不干预（如孕中期羊膜穿刺与对照比较）进行比较时，不可能达到这种平衡。 仅报告总流产率，而未说明自然流产数，试验可能不能提供干预间比较安全性的结论性证据。
纳入评价的大多数研究在方法学上是高质量的，从充分分配隐秘试验的比例（13/16）可说明这点。 用于总结发现的统计学方法恰当，为便于理解，用不同副标题清楚地展示数据。 然而，在此评价中应用的将基于分配隐秘不充分的随机试验排除是有问题的，因为尽管试验获得了足够信息但因存在不明确分配隐秘性而落入这一分类中。 在将来的更新中，如果基于试验是否随机(排除半随机试验)来制定纳入和排除标准，而不是基于分配隐秘性来制定纳入标准会可能更好，目前这已被Cochrane怀孕和分娩组所建议。
3. 结果
该评价共纳入16项试验：
3.1. 孕中期羊膜穿刺与对照（不检测）之比较
评价显示，进行孕中期羊膜穿刺术的妇女与未穿刺的妇女相比，自发性流产风险有统计学意义上升 [2.1% 比 1.3%；相对危险（RR）1.60，95%可信区间（CI）1.02–2.52]。 这项证据主要依据于二十世纪八十年代在丹麦开展的一项低危险流产妇女的大规模多中心试验。
3.2. 孕中期羊膜穿刺与早期羊膜穿刺之比较
孕中期羊膜穿刺用于侵入性产前诊断比早期羊膜穿刺相对较安全。 相对于孕中期羊膜穿刺，早期羊膜穿刺与增加的总流产(一项试验中，4334名妇女，RR 1.29，95% CI 1.03-1.61)和先天异常(一项试验中，4334名妇女，RR 1.73，95% CI 1.26-2.38)相关。 从多次针插入(一项试验中，4368名妇女，RR 2.79，95% CI 1.92-4.04)和染色体诊断必需的婴儿细胞的产生不足(一项试验中，4368名妇女，RR 9.76，95% CI 3.49-27.26)可以看出，它的技术要求很高。
3.3. 孕中期羊膜穿刺与经宫颈CVS之比较
四项试验(6527名妇女)显示，相对于孕中期羊膜穿刺，经宫颈CVS的总流产率高(RR 1.40; 95% CI 1.09–1.81)。 尽管考虑到这两种方法涉及的技术，该结果似乎是合理的，但对该结果进行解释时需慎重，因为四项试验中最大两项间的结果不一致，这些试验有统计学意义的异质性。 此外，报告经宫颈CVS组总流产率最高（19.5%）的试验，也记录了失访率明显地高（33.5%）（4）。
3.4. 孕中期羊膜穿刺与经腹CVS之比较
有一项试验（2234妇女）的亚组分析提供了经腹CVS与孕中期羊膜穿刺间的比较安全性证据，结果显示两种方法间在总流产率上无统计学意义的显著差异（6.3% 比 7%）。
3.5. 孕中期羊膜穿刺与任何渠道CVS之比较
相对于孕中期羊膜穿刺，CVS后总流产率较高(两项试验，6503名妇女;RR 1.43; 95% CI 1.22–1.67)， CVS后自发流产增多是主要的原因(两项试验，6280 名妇女; RR 1.51; 95% CI 1.23–1.85)。
3.6. 早期羊膜穿刺与经腹CVS之比较
总流产率没有差别，但在早期羊膜穿刺后的自发流产更多(四项试验，5491名妇女; RR 1.76， 95% CI 1.17–2.64)。 从多次穿刺的减少(三项试验， 4445名妇女; RR 0.47; 95% CI 0.29–0.74))和二次穿刺的减少(四项试验， 5566名妇女; RR 0.59; 95% CI 0.36–0.98)可以明显地看出，早期羊膜穿刺也没有技术困难。 尽管，在总的新生儿畸形发生率没有显著差别，相对于经腹CVS，早期羊膜穿刺的马蹄内翻畸形足的病例更多(四项试验， 5305名妇女; RR 4.61; 95% CI 1.82–11.66)。
3.7. 经宫颈与经腹CVS之比较
经宫颈与经腹CVS之比较在总流产和自发流产率上，未显示有统计学意义差异。 然而，由多次穿刺次数增加(两项试验， 1314名妇女; RR 2.73; 95% CI 1.78–4.17).可以看出，经宫颈CVS技术要求更高。
3.8. 方法的诊断准确性
因大多数试验设计上的不足，不能对侵入性产前检测的诊断准确性进行充分地评估，所以无法对该评价的第二个问题提供满意的答案。 用目前可得的数据，不可能对不同的羊膜穿刺和CVS手术对产前检查的益处与这些手术的诊断不精确性间进行权衡性的评估。
4. 讨论
4.1. 结果的适用性
作者的结论是，基于安全性考虑，孕中期羊膜穿刺优于经宫颈CVS和早孕期羊膜穿刺，在早孕期产前诊断成为必需的情况下，应优先考虑的选择次序为经腹CVS和经宫颈CVS。 这个结论主要依据于这些手术对怀孕继续和新生儿畸形的相对效果。
该评价的结果对发展中国家从事产前检验的产科专家的实践有着重要意义。 几项在像尼日利亚这样一些发展中的地区，试图提供当地有关绒毛膜绒毛取样安全性信息的观察性研究证实了这点（5，6）。 然而，应该注意到，该评价所有得到之证据的纳入试验都是在发达国家进行的。 由于发达与发展中地区间在产前遗传检测的指征和范围上，以及基础设施与技术能力上的不同，在结果的应用考虑上需要慎重。 纳入该评价的所有试验中的操作人员总体上很有经验，在参加试验前必须已进行过至少20次手术操作。 以资源贫乏地区操作人员（其中多数人尚在“学习阶段”）的经验与技术水平，在同样条件下可能得不到类似的结果。 同样，纳入试验中干预所进行的条件与环境，在许多资源贫乏地区人群中可能也不容易得到。 尼日利亚的一项研究强调在提供高质量产前诊断服务中，像电力供应这样基础设施供应不足带来一些相关联的困难（5）。
另一需要考虑的重要方面是所评价研究中对象的基线风险，以及资源贫乏人群中潜在顾客的基线风险。 影响评价结果的部分大型试验对低遗传病风险的妇女进行随机分配。 因为发展中国家大多数进行侵入性产前检测的妇女是遗传病高危妇女（由于费用昂贵和其它因素的结果）的可能性较大，不能确定这些人群的预期结局是会类似还是更差。
4.2. 干预的实施
羊膜穿刺和经腹/宫颈绒毛取样的有效性取决于合适诊断工具的可获得性及侵入性产前诊断的技术熟练程度。 除标本采集需要的技术外，该方法需要高实验室技术支持，这在许多资源贫乏地区可能不易得到满足。 目前，许多发展中国家的产前诊断仍然处于发展的初期，即便有这样的服务也是很基础的（5）。 这可能与民众不了解有这样的服务，以及需要这类服务者的经济能力有关。 以尼日利亚为例，羊膜穿刺和经腹/宫颈绒毛取样的花费大约1290美元，超过了大多数有怀遗传性异常儿风险夫妇的能力。 除费用外，由于宗教、社会、基础设施、政治和文化上的障碍，也限制了在目前保健服务中将所有风险孕妇纳入侵入性产前筛查的可行性。 由于以上这些因素，在今后一段时间内，发达国家实行的对35岁及以上孕妇进行的常规筛查，不可能成为尼日利亚和其它类似的资源贫乏国家的常规实践。
然而，由于孕中期羊膜穿刺术和经腹 CVS 较早孕期羊膜穿刺术和经宫颈 CVS 而言技术要求较低，将该评价的证据应用于发展中国家操作人员的临床实践应该不成问题。 这些国家的产科人群通常较晚接受产前检查，这也使孕中期羊膜穿刺成为需做这类检测妇女的较可行选择。 然而，非侵入性检测唐氏综合征三重标记物试验的应用，可能使两类服务都可提供地区的35岁以上妇女，减少了侵入性方法的使用。
因此，该干预的应用必须考虑到需产科干预群体的特殊需求，其可行性和成本效应以及潜在顾客看法的平衡。 应向要求侵入性产前检测的孕妇提供有关各种可利用方法的恰当咨询，从而作出知情选择。 临床医生与操作人员同样不应利用资源贫乏地区薄弱的医学法律体系，强求妇女接受他们较熟悉的技术但是违背了现有证据的支持。 在目前情况下，检测某种遗传性疾病所节省的经济开支与挽救的感情代价，一定能证明应用任何侵入性产前检测的高昂费用都是值得的。 为维持标准必须执行质量保证机制，对于违背循证方法的行为应予以一定的惩罚。 在推行产前诊断有较强文化、宗教和政治障碍的地区，需要逐渐引入侵入性产前检测服务，应先对大众进行该检测利弊的教育。 在已经有这种服务的地区，必须采取必要的措施防止该技术的滥用。 例如，应该阻止在部分发展中国家应用羊膜穿刺或CVS测定胎儿性别和对女性胎儿进行选择性流产（7）。
4.3. 研究
今后的试验应解决方法的诊断准确性问题，因为妇女进行知情选择时必须与她们关心的安全问题进行权衡。 为提高其外部有效性和普遍适用性，新试验应包含有发展中国家的中心。 结局评价应包括感染性的发病率，需要对术后感染仍是重要问题的地区提供信息。 在其它各种迫切需要中，可对引入该干预于一些个别人群时进行成本效益研究，从而为成功的实施奠定基础。
资助来源： 该评价的第一版准备工作受到UNDP/UNFPA/WHO/世界银行人类生殖研究、发展与研究培训特别规划署（瑞士，日内瓦）、英国利物浦热带医学学校国际健康部的资助。
致谢： 该评价是在2006年8月接受由Cochrane感染性疾病组与UNDP/UNFPA/WHO/世界银行人类生殖研究、发展与研究培训特别规划署（瑞士，日内瓦）合作组织的奖学金计划期间撰写的。英国国际发展部（DFID）通过利物浦热带医学学校为有利发展中国家的有效保健联盟项目对该项目进行的资助。 该评价表达的观点不代表DFID的观点。
参考文献
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本文的引用应为: Oladapo OT. 产前诊断的羊膜穿刺与绒毛膜绒毛取样： RHL评论（最新修订： 2009-04-01 WHO生殖健康图书馆；日内瓦： 世界卫生组织.