Amniocentesis y biopsia de vellosidad coriónica para el diagnóstico prenatal

En términos de seguridad, la amniocentesis en el segundo trimestre es mejor que la biopsia de vellosidad coriónica transcervical y la amniocentesis temprana. Para el diagnóstico prenatal en el primer trimestre, deben considerarse la biopsia de vellosidad coriónica transabdominal y transcervical, en ese orden de preferencia. La efectividad de la amniocentesis y la biopsia de vellosidad coriónica depende de la competencia técnica de los operadores para el diagnóstico prenatal invasivo.

Comentario de la BSR por Oladapo, OT

1. INTRODUCCIÓN

La carga de trastornos genéticos es importante en todas partes del mundo; sin embargo, el impacto se siente más en los lugares de escasos recursos debido a la falta de medidas preventivas y servicios sanitarios y sociales especializados para la atención de los individuos afectados. Como resultado de la alta tasa de nacimientos, la consanguinidad y la procreación hasta una edad reproductiva tardía, un gran número de neonatos nacen cada año con trastornos genéticos en familias de poblaciones carenciadas. En India, por ejemplo, nacen aproximadamente medio millón de niños al año con malformaciones congénitas, la mayoría de éstas se relacionan con trastornos cromosómicos o genéticos (1). Se calcula que cada año nacen en India cerca de 9,000 neonatos con talasemia severa, 5,200 neonatos con enfermedad drepanocítica y 21,000 neonatos con síndrome de Down (1). De todos los trastornos de un solo gen, de importancia para la salud pública en los países en vías de desarrollo, sólo la anemia de células falciformes tiene una incidencia mayor a 1 por 1000 en cualquier grupo étnico. La alta frecuencia del estado del portador de la enfermedad entre las poblaciones africanas (en particular, los países de África Occidental) ha garantizado la persistencia del gen de células falciformes. Por ejemplo, en Nigeria, donde la prevalencia de portadores del gen es de aproximadamente el 25% (2), alrededor de 1% a 2% de los niños nacen con anemia de células falciformes.

Como consecuencia de las implicancias económicas, psicológicas y sociales del cuidado de niños que nacen con trastornos genéticos y cromosómicos, la mayoría de las embarazadas con descendencia afectada por alguno de estos trastornos desearían que le confirmaran que su hijo está sano. El acceso a pruebas de tamizaje y diagnóstico del feto que sean seguras, precisas y económicas en un momento en que la madre pueda optar por interrumpir el embarazo es esencial para limitar la proliferación de genes y cromosomas anormales en las poblaciones de escasos recursos. Actualmente, el diagnóstico preciso y definitivo para la mayoría de los trastornos sólo puede realizarse a partir de células fetales obtenidas mediante la amniocentesis en el primer trimestre (entre las 9 y las 14 semanas de gestación), la amniocentesis en el segundo trimestre (generalmente entre las 16 y las 18 semanas de gestación) y la biopsia de vellosidad coriónica por vía transabdominal o transcervical. No obstante, existen inquietudes acerca de la seguridad y la precisión del diagnóstico en relación con el momento indicado y las técnicas de estos procedimientos. En este contexto se llevó a cabo esta revisión (3) a fin de comparar la precisión diagnóstica y la seguridad de todos los tipos de amniocentesis (temprana y tardía) y la biopsia de vellosidad coriónica (transabdominal o transcervical) para el diagnóstico prenatal.

2. MÉTODOS

Los autores de la revisión utilizaron el Registro de Estudios Clínicos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Trial Register) para identificar todas las comparaciones aleatorizadas de amniocentesis tardía (después de las 15 semanas de gestación), amniocentesis temprana (antes de las 15 semanas de gestación) y biopsia de vellosidad coriónica (transabdominal o transcervical) entre sí o con ninguna prueba. Las participantes eran embarazadas que solicitaban una prueba de diagnóstico prenatal invasiva para la detección de trastornos fetales cromosómicos o genéticos. Los resultados considerados en la revisión incluyeron aquellos relacionados con (i) dificultades técnicas de la toma de muestras, (ii) análisis citogenético, (iii) complicaciones del embarazo, (iv) resultado del embarazo y (v) complicaciones neonatales.

Los criterios empleados en esta revisión para la selección de los estudios elegibles permitieron que se identificaran estudios clínicos relevantes. Sin embargo, las medidas de resultado incluyeron un amplio rango de variables y no fueron consideradas como resultados primarios y secundarios. Una menor cantidad de variables de resultado que representan seguridad y precisión diagnóstica de las técnicas permitiría que los usuarios de la revisión pesen y aprecien su significancia clínica. Además, debería tenerse en cuenta la morbilidad infecciosa como medida de resultado que representa la seguridad para beneficiar a los usuarios de la revisión en lugares de escasos recursos.

La base para el uso de la pérdida total de embarazos (que incluye todas las interrupciones del embarazo) con el fin de ilustrar la seguridad en la comparación de las pruebas prenatales invasivas no está clara, ya que el objetivo de estas intervenciones es identificar fetos genéticamente anormales para la posterior interrupción del embarazo. Aunque se pueda argumentar que las interrupciones del embarazo se compensarían en un estudio clínico controlado aleatorizado adecuado de dos intervenciones, es poco probable que dicho equilibrio pueda lograrse cuando se compara una técnica invasiva con ninguna intervención (por ejemplo, amniocentesis en el segundo trimestre versus control). Es posible que los estudios clínicos que informan sólo las pérdidas totales de embarazos sin especificar el número de abortos espontáneos no proporcionen, en forma concluyente, evidencia sobre la seguridad comparativa de las intervenciones.

La mayoría de los estudios incluidos en la revisión eran de alta calidad metodológica según lo indica la proporción de los estudios clínicos con ocultamiento adecuado de la asignación (13 de 16). Se utilizaron métodos estadísticos apropiados para resumir los resultados y los datos se presentaron con claridad con diferentes subtítulos para su mejor comprensión. No obstante, se ha cuestionado la exclusión de estudios clínicos aleatorizados sobre la base del ocultamiento inadecuado de la asignación, como se realizó en esta revisión, debido a que algunos estudios clínicos incluidos con ocultamiento incierto de la asignación también entrarían en esta categoría si estuviera disponible la información completa. En actualizaciones futuras, sería mejor tomar las decisiones de inclusión o exclusión sobre la base de si los estudios clínicos eran aleatorizados o no (y excluir los estudios clínicos cuasi aleatorizados) en lugar de tomar la decisión de inclusión en base al ocultamiento de la asignación (como aconseja el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto actualmente).

3. RESULTADOS

En esta revisión se incluyeron 16 estudios clínicos.

3.1. Amniocentesis en el segundo trimestre versus control (no se realizaron pruebas)

La revisión muestra que la amniocentesis en el segundo trimestre aumentaba significativamente el riesgo de aborto espontáneo en las mujeres que se sometieron al procedimiento en comparación con las mujeres que no lo hacían (un estudio clínico, 4606 mujeres; riesgo relativo [RR]: 1.60, intervalo de confianza del 95% [IC]: 1.02 a 2.52). Esta evidencia se basa fundamentalmente en los hallazgos de un estudio clínico multicéntrico a gran escala de la década de 1980, en el que participaron mujeres danesas con bajo riesgo de pérdida del embarazo.

3.2. Amniocentesis en el segundo trimestre versus amniocentesis temprana

Se encontró que en el diagnóstico prenatal invasivo, la amniocentesis en el segundo trimestre era más segura que la amniocentesis temprana. La amniocentesis temprana se asoció con un aumento de la pérdida total de embarazos (un estudio clínico, 4334 mujeres; RR: 1.29; IC 95%: 1.03 a 1.61) y anomalías congénitas (un estudio clínico, 4334 mujeres; RR: 1.73; IC 95%: 1.26 a 2.38), en comparación con la amniocentesis en el segundo trimestre. Y, además, desde el punto de vista técnico es más compleja, como se evidencia en el aumento del riesgo de las múltiples inserciones de la aguja (un estudio clínico, 4368; RR: 2.79; IC 95%: 1.92 a 4.04) y el número insuficiente de células fetales viables requeridas para el diagnóstico cromosómico (un estudio clínico, 4368; RR: 9.76; IC 95%: 3.49 a 27.26).

3.3. Amniocentesis en el segundo trimestre versus biopsia de vellosidad coriónica transcervical

Cuatro estudios clínicos (6527 mujeres) mostraron que el riesgo de pérdida total de embarazos era mayor con la biopsia de vellosidad coriónica transcervical en comparación con la amniocentesis en el segundo trimestre (RR: 1.40; IC 95%: 1.09 a 1.81). A pesar de que este hallazgo es posible si se tiene en cuenta el tecnicismo relacionado con los dos procedimientos, el resultado debe interpretarse con cautela ya que estos estudios clínicos demostraron una heterogeneidad estadísticamente significativa debido a que los hallazgos no fueron uniformes entre los dos estudios clínicos de mayor escala. Además, el estudio clínico que reveló la tasa más alta de pérdida total de embarazo en el grupo de biopsia de vellosidad coriónica transcervical (19.5%) también registró una significativa pérdida de seguimiento (33.5%) (4).

3.4. Amniocentesis en el segundo trimestre versus biopsia de vellosidad coriónica transabdominal

El análisis de subgrupos de un estudio clínico (2234 mujeres), que no mostró una diferencia significativa en los riesgos de pérdida total de embarazos entre los dos procedimientos suministra la evidencia sobre la seguridad comparativa de la biopsia de vellosidad coriónica transabdominal y la amniocentesis en el segundo trimestre.

3.5. Amniocentesis en el segundo trimestre versus biopsia de vellosidad coriónica realizada por cualquier vía

La pérdida total de embarazos fue más elevada después de realizar la biopsia de vellosidad coriónica en comparación con la amniocentesis en el segundo trimestre (dos estudios clínicos, 6503 mujeres; RR: 1.43; IC 95%: 1.22 a 1.67) y el principal factor contribuyente fue el aumento de abortos espontáneos después de la biopsia de vellosidad coriónica (dos estudios clínicos, 6280 mujeres; RR: 1.5; IC 95%: 1.23 a 1.85).

3.6. Amniocentesis temprana versus biopsia de vellosidad coriónica transabdominal

No hubo diferencias en la pérdida total de embarazos, pero hubo más abortos espontáneos después de la amniocentesis temprana (cuatro estudios clínicos, 5491 mujeres; RR: 1.76; IC 95%: 1.17 a 2.64). La amniocentesis temprana no fue tan compleja desde el punto de vista técnico, como se evidencia en el riesgo reducido de múltiples inserciones (tres estudios clínicos, 4445 mujeres; RR: 0.47; IC 95%: 0.29 a 0.74) y la segunda prueba realizada (cuatro estudios clínicos, 5566 mujeres; RR: 0.59; IC 95%: 0.36 a 0.98). Si bien no hubo diferencias significativas en la incidencia global de anomalías en el neonato, hubo más casos de pie equinovaro con la amniocentesis temprana, comparada con la biopsia de vellosidad coriónica transabdominal (cuatro estudios clínicos, 5305 mujeres; RR: 4.61; IC 95%: 1.82 a 11.66).

3.7. Biopsia de vellosidad coriónica transcervical versus transabdominal

La comparación de la biopsia de vellosidad coriónica transcervical y transabdominal no muestra diferencias estadísticamente significativas en los riesgos de pérdida total de embarazos y abortos espontáneos. Sin embargo, desde el punto de vista técnico, la biopsia de vellosidad coriónica transcervical parece ser más compleja según lo indican los elevados riesgos de las inserciones múltiples (dos estudios clínicos, 1314 mujeres; RR: 2.73; IC 95%: 1.78 a 4.17).

3.8. Precisión diagnóstica de los procedimientos

La mayoría de los estudios clínicos no tuvieron un diseño apropiado para evaluar en forma adecuada la precisión diagnóstica de la prueba prenatal invasiva y, por lo tanto, no pudieron suministrar una respuesta satisfactoria a la segunda pregunta de la revisión. Con los datos actualmente disponibles, no es posible evaluar los beneficios de los diversos procedimientos de biopsia de vellosidad coriónica y amniocentesis para las pruebas prenatales en función de los riesgos de la imprecisión diagnóstica de estos procedimientos.

4. DISCUSIÓN

4.1. Aplicabilidad de los resultados

Los autores concluyeron que, en términos de seguridad, la amniocentesis en el segundo trimestre es mejor que la biopsia coriónica de vellosidad transcervical y la amniocentesis temprana y, en situaciones donde el diagnóstico prenatal en el primer trimestre es fundamental, las opciones que deben tenerse en cuenta son la biopsia de vellosidad coriónica transabdominal y la biopsia de vellosidad coriónica transcervical, en ese orden de preferencia. Como era de esperarse, esta conclusión se basó fundamentalmente en el efecto comparativo de los procedimientos en la continuación del embarazo y las anomalías estructurales neonatales.

Los hallazgos de la revisión tienen implicaciones significativas en la práctica de los obstetras que participan de la prueba prenatal en países en vías de desarrollo. Esto se corrobora por medio de varios estudios observacionales que intentan proporcionar información local sobre la seguridad de la biopsia de vellosidad coriónica en algunos lugares en vías de desarrollo como Nigeria (5, 6). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que todos los estudios clínicos incluidos que generaron la evidencia para esta revisión se llevaron a cabo en países desarrollados. Debido a que la indicación y el alcance de la prueba genética prenatal, así como las capacidades técnicas y de infraestructura pueden diferir considerablemente entre los países en vías de desarrollo y desarrollados, los resultados deben considerarse con cautela. Los operadores de todos los estudios clínicos incluidos en la revisión estaban, en general, capacitados y debieron realizar al menos 20 procedimientos antes de participar en el estudio clínico. El nivel de experiencia y pericia de los operadores en los lugares de escasos recursos (la mayoría de éstos todavía están en su “curva de aprendizaje”) puede que no logre producir resultados similares en dichos lugares. Asimismo, las intervenciones de los estudios clínicos incluidos fueron realizadas en condiciones y circunstancias que es posible que no estén disponibles en muchos de los lugares de escasos recursos. Un estudio en Nigeria destaca la dificultad asociada con lo inadecuado de las instalaciones de infraestructura básicas como suministro de energía en la provisión de servicios de diagnóstico prenatal de alta calidad (5).

Otro aspecto importante para tener en cuenta son los riesgos basales de los participantes en los estudios revisados y aquellos de los clientes potenciales en poblaciones de escasos recursos. Algunos de los estudios clínicos con gran número de pacientes que influyeron los resultados de la revisión aleatorizaron mujeres con bajo riesgo de trastornos genéticos. Como es posible que en los países en vías de desarrollo la mayoría de las mujeres que se someten a la prueba prenatal invasiva tengan alto riesgo de trastornos genéticos (como consecuencia de los costos prohibitivos y otros factores), se desconoce si en estas poblaciones se deberían esperar resultados similares o peores.

4.2. Implementación de la intervención

La efectividad de la amniocentesis y la biopsia de vellosidad coriónica depende de la disponibilidad de herramientas de diagnóstico adecuadas y competencia técnica para el diagnóstico prenatal invasivo. Además de la pericia requerida para la obtención de la muestra, el procedimiento exige un soporte de laboratorio sumamente técnico que es posible que no sea de fácil disponibilidad en lugares de escasos recursos. Actualmente, el diagnóstico prenatal en muchos países en vías de desarrollo no ha evolucionado y los servicios, donde están disponibles, aún son rudimentarios (5). Quizás este hecho se relacione con la poca conciencia sobre la existencia de dichos servicios dentro de la población y de las implicaciones financieras que tienen para los individuos que los necesitan. En Nigeria, por ejemplo, la amniocentesis y la biopsia de vellosidad coriónica cuestan aproximadamente 1290 dólares estadounidenses; monto que está fuera del alcance de la mayoría de las parejas con riesgo a tener un hijo con anomalías genéticas. Además, las barreras culturales, políticas, de infraestructura, sociales, religiosas y económicas también pueden restringir la factibilidad de incorporar las pruebas de detección prenatales invasivas a todas las embarazadas en riesgo en los servicios de salud existentes. Como resultado de estos factores, es posible que las pruebas de detección de rutina para las embarazadas de 35 años o más durante un tiempo considerable no sean una práctica común en Nigeria y en otros países de bajos recursos como lo son en los países desarrollados.

No obstante, debido a que la amniocentesis en el segundo trimestre y la biopsia de vellosidad coriónica transabdominal son menos complejas desde el punto de vista técnico en comparación con la amniocentesis temprana y la biopsia de vellosidad coriónica transcervical, trasladar la evidencia de esta revisión Cochrane a la práctica clínica en países en vías de desarrollo no debería ser problemático. La presentación generalmente tardía de su población obstétrica al control prenatal también hace que la amniocentesis en el segundo trimestre sea una opción más factible para las mujeres que la necesitan. Sin embargo, es probable que la disponibilidad de la prueba no invasiva con tres marcadores para detectar el síndrome de Down restrinja la captación de los métodos invasivos en mujeres de más de 35 años donde los dos tipos de servicio estén disponibles.

Por lo tanto, la implementación de esta intervención debe evaluarse en relación con las necesidades específicas de la población que solicita intervenciones obstétricas, su factibilidad y la relación costo-efectividad así como los criterios de los clientes potenciales. Las embarazadas que requieran de prueba prenatal invasiva deberán ser asesoradas de manera adecuada sobre los diversos métodos disponibles para que tomen una decisión bien fundamentada. Del mismo modo, los médicos y los operadores no deberán aprovecharse de los débiles sistemas médicos y legales en los lugares de bajos recursos para coaccionar a las mujeres a que acepten técnicas que infrinjan lo sugerido por la evidencia disponible pero con las cuales están más familiarizadas. En la situación actual, el ahorro financiero y emocional que genera la detección de un trastorno genético específico debe justificar el alto costo de cualquier prueba prenatal invasiva utilizada. Los mecanismos de control de la calidad deben aplicarse para mantener los estándares, y la desviación del enfoque basado en la evidencia debe sancionarse de alguna manera. La introducción de los servicios de pruebas prenatales invasivas en lugares donde existen importantes barreras políticas, religiosas y culturales para el diagnóstico prenatal debe ser gradual y debería ser precedida de educación a la población sobre los beneficios y riesgos. Se deben tomar medidas necesarias para prevenir el abuso de esta tecnología en lugares donde puede obtenerse fácilmente. Por ejemplo, debería evitarse el uso de la amniocentesis o la biopsia de vellosidad coriónica para la determinación del sexo del feto y el aborto selectivo de los fetos femeninos según se practica en algunos países en vías de desarrollo (7).

4.3. Investigación

Los estudios clínicos posteriores deberán abordar el tema de la precisión diagnóstica de los métodos, ya que debe equilibrarse con las inquietudes acerca de la seguridad para que las mujeres puedan tomar una decisión bien fundada. Los estudios clínicos nuevos deberían incluir países en vías de desarrollo para mejorar la validez externa y su aplicabilidad universal. Las medidas de resultado deberán incluir morbilidad infecciosa para suministrar información a los lugares donde la infección postoperatoria todavía es un problema importante. El costo-efectividad de introducir la intervención en poblaciones individuales, entre otras necesidades imperiosas, podría investigarse para preparar las bases de una implementación exitosa.

Fuentes de financiación: La elaboración de la primera versión de este comentario fue patrocinada por: Programa Especial de Investigación, Desarrollo y Capacitación de Investigadores en Reproducción Humana (HRP) de PNUD/FNUAP/OMS/Banco Mundial, Ginebra, Suiza, y Facultad de Medicina Tropical de Liverpool (Liverpool School of Tropical Medicine), Departamento de Salud Internacional, Liverpool, Reino Unido.

Agradecimientos: La primera versión de este comentario fue preparada durante el Programa de Becas organizado por el Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas en colaboración con el Programa Especial de Investigación, Desarrollo y Capacitación de Investigadores en Reproducción Humana (HRP) de PNUD/FNUAP/OMS/Banco Mundial, Ginebra, Suiza, en agosto de 2006. El Departamento para el Desarrollo Internacional del Reino Unido (DFID, United Kingdom Department for International Development) apoyó este Programa mediante el Programa Alianza para la Atención de la Salud Efectiva (Effective Health Care Alliance Programme) de la Facultad de Medicina Tropical de Livepool por el beneficio para los países en vías de desarrollo. Los puntos de vistas expresados no necesariamente corresponden a los del DFID.

Referencias

  • Verma IC. Burden of genetic disorders in India. Indian Journal of Paediatrics 2000; 67:893-898.
  • Akinyanju OO. A profile of sickle cell disease in Nigeria. Annals of New York Academy of Sciences 1989; 565:126-136.
  • Alfirevic Z, Mujezinovic F, Sundberg K. Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; Issue 3. Art. No.: CD003252; DOI: 10.1002/14651858.CD003252.
  • Borrell A, Fortuny A, Lazaro A, Costa D, Seres A, Pappa S. First trimester transcervical CVS by biopsy forceps versus mid-trimester amniocentesis: a randomized controlled trial project. Prenatal Diagnosis 1999; 19:1138–1142
  • Akinyanju OO, Disu RF, Akinde JA, Adewole TA, Otaigbe AI, Emuveyan EE. Initiation of prenatal diagnosis of sickle-cell disorders in Africa. Prenatal Diagnosis 1999;19:299-304.
  • Oloyede OA, Akinde J. CVS through transabdominal needle aspiration: a preliminary report. Tropical Journal of Obstetrics and Gynaecology 2005; 22:38-39.
  • Jha P, Kumar R, Vasa P, Dhingra N, Thiruchelvam D, Moineddin R. Low female-to-male sex ratio of children born in India: national survey of 1.1 million households. The Lancet 2006; 367:211-218.

Este documento debería citarse como: Oladapo OT. Amniocentesis y biopsia de vellosidad coriónica para el diagnóstico prenatal: Comentario de la BSR (última revisión: 1 de abril de 2009). La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud.

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