宫缩抑制剂用于早产
早产处理的成功很大程度上与尽早开始治疗和使用促胎儿肺成熟的皮质激素有关。 钙通道阻滞剂在阻止宫缩上优于其它药物
RHL评论 由Özmen Ş撰写
1. 证据总结
本评论讨论的重点是研究药物治疗以防止早产的两篇Cochrane评价。
其中一篇评价评估钙通道阻滞剂用作宫缩抑制剂治疗早产，对母亲、胎儿及新生儿结局的影响。 该评价进行两个方面比较： (i) 钙通道阻滞剂与安慰剂或不干预的比较；(ii) 双氢吡啶类钙通道阻滞剂（如尼莫地平和尼卡地平）与任一β受体兴奋剂的比较。 该评价纳入12项随机对照试验，含1029名妇女，其中9项（817名妇女）通过亚组分析，对双氢吡啶类钙通道阻滞剂与任一β受体兴奋剂进行比较评估。
与其他宫缩抑制剂比较，使用钙通道阻滞剂能使治疗开始后7天内分娩妇女数有统计学意义降低 (相对危险度 (RR) 0.76；95% 可信区间（CI）0.60－0.97)； 钙通道阻滞剂使妊娠期延长（加权均数差[WMD] 3.83天； 95% CI 3.04-10.70），37孕周前分娩率（RR 0.95；95% CI 0.83-1.09)和治疗开始后48小时内分娩率（RR 0.80；95% CI 0.61-1.05）降低。但后两项结局无统计学意义。 与其他宫缩抑制剂相比，预计每11名钙通道阻滞剂治疗妇女中可减少一名妇女在7天内分娩（需治疗人数[NNT]= 11；95% CI 6-100）。 钙通道阻滞剂治疗引起的孕妇不良药物反应（RR 0.32；95% CI 0.24-0.41），以及因副反应而终止治疗人数较少（RR 0.14；95% CI 0.05-0.44）。
使用钙通道阻滞剂有益于婴儿，具有统计学和临床意义。 新生儿呼吸窘迫综合征（RR 0.63；95% CI 0.46－0.88），坏死性小肠结肠炎（RR 0.21；95% CI 0.05－0.96），脑室内出血（RR 0.59；95% CI 0.36－0.98）和新生儿黄疸（RR 0.73; 95% CI 0.57－0.93）均减少。 呼吸窘迫综合征结局风险降低，NNT值为14（95% CI 8-50），脑室内出血NNT值为13（95% CI 7-100）。
第二篇评价评估催产素受体拮抗剂（阿托西班）在抑制早产中的作用（1）。 有两项试验对阿托西班与安慰剂进行比较，四项试验比较阿托西班与β受体兴奋剂。 与安慰剂相比，阿托西班使出生体重降低（WMD -138.31克；95% CI – 248.76－-27.86），12个月内婴儿死亡增加（RR 6.15；95% CI 1.39–27.22）以及母亲不良药物反应增加（RR 4.02；95%CI 2.05－7.85）。 阿托西班组中低孕周孕妇较多，这就说明为什么钙该组的婴儿死亡数会增加。
与β受体兴奋剂比较，暴露于阿托西班的婴儿出生体重低于1500克者较多（RR 1.96；95% CI 1.15–3.35），但无论新生儿死亡还是疾病均无差异。 与β受体兴奋剂比较，阿托西班的母亲药物反应明显较少（RR 0.04; 95% CI 0.02–0.11）。 此外，阿托西班不降低治疗开始后48小时内的分娩率，不减少呼吸窘迫综合征和入住新生儿监护室人数。
2. 与资源贫乏环境的相关性
2.1. 问题的重要性
早产发生率一般占总分娩数的6-7%(2)。 美国的发生率为11.5%(3)。 欧洲的发生率为5.8%；土耳其的发生率为5.6%(4,5)。 尽管提出了许多早产防治方案，但近40年来，早产的发病率几乎没有改变(3)。 无论是发达国家还是发展中国家，早产是新生儿死亡的首要原因(3,6)。 2001年全球估计24％的新生儿死亡是由于早产并发症所致(7)。 在发达国家，早产是产前住院的最常见原因(8)。
早产的临床症状多种多样，使用临床常规检查难以明确孕妇是否有早产风险，因此对早产风险的估计常常是不精确的(9)。 80%先兆早产的妇女不会发展为早产(9)。 除诊断不确切外，早产的最佳治疗方法也不确定。 目前改善早产妇女新生儿结局的最有效干预方法是使用糖皮质激素(10)。 如果分娩能够推迟48小时，胎儿呼吸窘迫综合征的发生率将会大大降低。 药物治疗的目的是尽可能将早产推迟至少48小时(10)。
尽管围生儿发病率和死亡率随孕周增加而降低，新生儿监护对卫生系统的负担仍很重。
2.2. 结果的适用性
处治早产的临床医生迫切关心两点： 能有足够时间使用糖皮质激素以便加速胎儿肺成熟，将产妇安全及时转送到有新生儿监护室的医疗单位。 钙通道阻滞剂平均能延长妊娠3.83天（95％ CI 3.04-10.70)。 这段延长的时间足以应用糖皮质激素治疗和将母亲转诊至三级医疗单位。
不同国家的研究均显示尼非地平有类似宫缩抑制作用（同时对产妇的副反应较少）(11)。 这些研究支持钙通道阻滞剂可用于不同背景状况，其疗效和副反应相似。
在发展中国家，通常只有在三级医院才有新生儿监护室，但并非所有监护室都具备所要求达到的医疗水平。 在发展中国家，新生儿监护中心的医疗水平有限，而钙通道阻滞剂对减少新生儿呼吸窘迫综合征和新生儿黄疸有利，具统计学意义，因此更具重要意义。 在低收入国家，由于新生儿监护设施短缺，有效宫缩抑制作用的潜在效益更大。 因此，这些国家应考虑将钙通道阻滞剂作为一线宫缩抑制剂。
2.3 干预的实施
根据这两篇系统评价提供的证据，钙通道阻滞剂应取代β受体兴奋剂作为一线宫缩抑制剂。 然而，在很多国家，β受体兴奋剂是唯一注册用于早产的宫缩抑制剂(5)。 既然钙通道阻滞剂是注册上市的高血压治疗药物，应该也能将它们注册为宫缩抑制剂。 尼非地平最近已作为抗催产药物列入WHO基本药物标准名单（22.2部分）（12）。
尽管作为宫缩抑制剂的催产素受体拮抗剂已开发出来，但没有证据表明，与β受体兴奋剂或安慰剂相比对婴儿是有益的。 迄今尚未进行过阿托西班与钙通道阻滞剂比较的试验。 Coomarasamy等人报道了间接比较阿托西班与尼非地平的结果，发现尼非地平比阿托西班更有效，使呼吸窘迫综合征发病率降低（13）。
尼非地平具有容易得到，口服用药的优点，价格低于β受体兴奋剂和催产素受体拮抗剂。 这些优点对于资源贫乏地区尤为重要。
3. 研究
需要在以下领域进行进一步研究：
- 应进行不同剂量方案和剂型（胶囊与片剂）的进一步试验。
- 需对钙通道阻滞剂用于安胎做进一步研究。
- 需要对复杂早产病例中，钙通道阻滞剂与其它宫缩抑制剂的联合应用作进一步研究。
- 需对钙通道阻滞剂对儿童发育的远期影响进行调查。
- 需要通过设计良好的试验对钙通道阻滞剂与催产素拮抗剂进行比较。
参考文献
- Papatsonis D, Flenady V, Cole S, Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2005. Chichester: John Wiley & Sons.
- King JF, Flenady VJ, Papatsonis DNM, Dekker GA, Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester: John Wiley & Sons.
- Martin JA, Hamilton BE, Ventura SJ, Menacker F, Park MM, Sutton PD. Births: final data for 2001. National Statistics Report 2002;51(2):1-104.
- Çalışkan E, Öztürk N, Aykan B, Yalvaç S, Dilbaz B, Haberal A. Analysis of 47145 deliveries in a tertiary centre: an epidemiological view. Gynecology obstetrics and reproductive medicine 2003;9:88-91.
- Ingemarsson I, Lamont RF. An update on the controversies of tocolytic therapy for the prevention of preterm birth. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica 2003;82:1-9.
- Abu-Rashid N, Al-Jirf S, Bashour H. Causes of death among Syrian children using verbal autopsy. Web site www.emro.who.int/Publications/EMHJ/0203/11.htm;visited on 17 January 2005.
- Darmstadt GL, Lawn JE, Costello A. Advancing the state of the world's newborns. Bulletin of the World Health Organization 2003;81:224-225.
- Savitz DA, Blackmore CA, Thorp JM. Epidemiologic characteristics of preterm delivery: etiologic heterogeneity. American journal of obstetrics and gynecology 1991;164:467–471.
- American College of Obstetrics and Gynecology Practice Bulletin. Management of preterm labour. Obstetrics and gynecology 2003;101:1039–1046.
- Crowley P. Prophylactic corticosteroids for preterm birth (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software.
- İvit H, Köksal A, Yavuzşen HT, Çukurova K, Keklik A, Yıldız A, Zeybek. Comparison of nifedipine and ritodrine for the treatment of preterm labour. Türkiye klinikleri jinekoloji ve obstetrik dergisi 2003;13:26–30.
- WHO Model List of Essential Medicines, 14th edition. http://mednet3.who.int/EMLib/DiseaseTreatments/MedicineDetails.aspx?MedIDName=228@nifedipine (revised in March 2005) (accessed on 04 October 2005) .
- Coomarasamy A, Knox EM, Gee H, Song F, Khan KS. Effectiveness of nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour: a metaanalysis with an indirect comparison of randomized trials. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2003;110:1045 –1049.
本文的引用应为: Özmen Ş. 宫缩抑制剂用于早产： RHL评论（最新修订： 2006年1月27日）。 WHO生殖健康图书馆；日内瓦： World Health Organization.