产前应用黄体酮防止有早产风险产妇的早产

产前给予黄体酮可降低34周前和37周前早产的风险,以及新生儿体重低于2500g的风险。黄体酮同样显示可降低短宫颈妇女的早产风险,但在该结果证实前并不推荐为确定是否有短子宫颈而进行人群群体范围的妊娠妇女筛查。

RHL 评论 由González R撰写

1. 前言

据世界卫生组织报告,因妊娠和分娩相关并发症所导致的新生儿死亡每年有3百万,其中99%的死亡发生在发展中国家(1)。 早产是新生儿和婴儿死亡及短期和长期残疾的主要原因。 发达国家的早产发生率在6%到12%之间,而发展中国家一般更高些。 大约全部早产的40%发生在34孕周前,20%在32孕周前。 以上孕周的早产儿在整个围生儿发病率和死亡率中占50%以上(2,3)。

出生在资源贫乏地区的早产儿在新生儿期的死亡风险极高。 分娩时孕龄越低,为提高婴儿生存的机会而需要昂贵的干预措施和支持会越多。 发展中国家由于缺乏熟练的孕产妇护理人员,致使早产儿的新生儿发病率和死亡率较高。 在早产分娩方面的预防或处理尚没有明显的发展;然而发达国家和发展中国家的早产率均在上升(2,3)。

黄体酮在许多生殖过程中都是不可缺少的,它被认为在使妊娠得以继续和维持子宫松弛状态方面起着重要作用。 不论给药途径和剂量如何,产前应用黄体酮似乎均可降低早产分娩和低出生体重儿的风险。 由于不知道孕期延迟是否会导致母亲和婴儿结局的改善,在使用该干预时一般建议应予小心。 这篇Cochrane评价(4),更新于2009年,分析了黄体酮用于预防有早产危险妇女的早产的好处和坏处。

2.   评价方法

根据预设的选择标准,11项产前对有早产风险的妇女给予黄体酮预防早产的随机对照试验被纳入Cochrane评价(4)。 该Meta分析中共纳入2714名妇女和3452名婴儿。 早期(1970-1975年)和近期(2003-2007年)的研究被用于分析。 早产风险包括: 既往自发早产史、子宫颈短(通过超声确定)、多胎妊娠妇女、早产先兆和其它危险因素。 考虑的主要结局是: 围产儿死亡、早产(小于34周)和儿童期主要神经发育缺陷。 次要结局分为母亲、婴儿和儿童并发症。

3. 评价的结果

有自发早产史的妇女应用黄体酮

分析中考虑了比较黄体酮相对于安慰剂的4项研究,共1329名妇女。 两项研究比较在20周前开始每周肌注250mg 17α羟孕酮己酸酯,直至24-37周,另两项在24-28周开始应用,夜间阴道内放入,剂量90-100mg。

黄体酮与以下指标的降低相关: (i)小于34周的早产[一项研究;142名妇女;风险比 (RR) 0.15;95% 可信区间 (CI) 0.04 - 0.64];(ii)小于37孕周早产(四项试验;1255 名妇女;RR 0.80;95% CI 0.70 - 0.92);(iii)婴儿出生体重小于2500克(两项研究;501名婴儿;RR 0.64; 95% CI 0.49 - 0.83)。

经阴道超声检测到子宫颈短的妇女应用黄体酮

纳入了一项包含250名经阴道超声检测为短子宫颈(小于15mm)的妇女的研究。 黄体酮剂量是夜间阴道200mg,与安慰剂比,开始于24-33周。 应用黄体酮与小于34孕周早产(一项研究;250 名妇女;RR 0.58;95% CI 0.38 — 0.87)和以及新生儿败血症(一项研究;274 名婴儿;RR 0.28;95% CI 0.08 — 0.97)的显著降低有关联。

多胎妊娠妇女应用黄体酮

纳入两项研究,共738名双胞胎怀孕妇女。 黄体酮剂量是每周肌注250mg,开始于16-20周或28周,直至35-37周。 黄体酮使产前安胎风险有统计学显著性降低(一项研究;654名妇女;RR 0.75;95% CI 0.57 - 0.97),虽然观察的主要结局没有统计学差异。

有早产先兆妇女应用黄体酮

纳入两项研究,共130名有早产先兆的妇女。 纳入时的孕周在24-35周之间。 黄体酮剂量是每天400mg阴道栓经阴道给予,与安慰剂比,或每4天341mg,直至36周或直至分娩。

黄体酮与以下指标显著降低相关: (i)小于37孕周早产(一项研究;60 名妇女;RR 0.29;95% CI 0.12 - 0.69);(ii)出生体重低于2500克婴儿的发生率(一项研究;70 名婴儿;RR 0.52;95% CI 0.28 - 0.98);(iii)呼吸窘迫综合征(一项研究;70 名婴儿;RR 0.30;95% CI 0.11 - 0.83)。

其它原因的早产风险妇女应用黄体酮

对两项早期研究进行了分析,共267名病人。 高早产风险评分或急诊服务状况被用作纳入标准。 作者对每周3次或每周肌注250mg或1000mg 17α羟孕酮己酸酯与安慰剂比较,开始于16-20周或28周,直至32-36周。 黄体酮对所报告的结局差异无统计学意义。

该评价未纳入最近的试验结果

发表于2009年的三项新随机对照试验提供了更多有关黄体酮效果的信息(5-7)。 一项试验(5)研究了有早产史妇女在18-24孕周口服100mg微粉化黄体酮的效果。 共有150名妇女分配接受口服黄体酮或安慰剂。 黄体酮组的28-31孕周前早产明显较少(RR 0.20;CI 0.05-0.73)。 新生儿分娩孕周(34比32周,p 0.001)和出生体重(2400g比1890g,p 0.001)有统计学显著差异,新生儿死亡减少,但结果没有统计学显著差异(3比7,p 0.190)。

Caritis等 (6)研究了134名三胎妊娠妇女群体每周应用250毫克黄体酮与安慰剂效果的比较。 早产分娩和胎儿流失的主要结局合计没有统计学显著性差异。

一项关于预防双胞胎早产的多中心随机试验研究的结果发表在2009年(7)。 该试验研究比较了500名双胞胎妊娠妇女群体每天经阴道给予90mg黄体酮凝胶与安慰剂的效果。 接受与没有用黄体酮的妇女无论是34周前早产或胎儿流失均无统计学显著性差异。

一项儿童在中晚期妊娠阶段暴露于17α羟孕酮己酸酯的长期随访(平均年龄48个月)研究(8)未发现暴露与不暴露于药物的儿童的健康状况有差异。 没有有关天然黄体酮的这类信息——无论是阴道或口服(微粉化)。

4. 讨论

4.1 结果的适用性

有早产史的妇女单胎妊娠,产前服用黄体酮可降低34周前和37周前的早产风险。 它也降低了新生儿出生体重低于2500g的风险。偶然发现的子宫颈短的妊娠妇女也可推荐使用黄体酮。 然而,现在的数据并不支持多胞胎妊娠妇女使用黄体酮。 目前尚不清楚是否由于孕期延长也会改善母亲及其婴儿的结局。

纳入评价的多数研究都是在发达国家进行的。 然而,在生物学上没有理由认为类似研究在发展中国家会得到不同的结果。

4.2 干预的实施

美国妇产科学院推荐使用产前黄体酮预防早产,这应限制于那些有自发的小于37周早产史的妇女及偶然(例如没有常规筛查)发现的短子宫颈(少于15mm)妇女(9)。

尽管有信息显示黄体酮可有效降低短宫颈妇女的早产风险,但在进一步试验证实这些结果并了解外源性黄体酮对母婴的长期影响前,不建议为发现和治疗有风险但无临床症状的妇女而对孕妇进行群体范围的筛查。 即便那时,仍应根据病例的具体情况谨慎使用黄体酮。

4.3 研究的意义

今后的研究方向应定位于对妊娠中首次出现症状(宫缩)或特殊状况(短宫颈、胎膜早破)妇女产前应用黄体酮效果的研究。 也需要更多关于给予黄体酮的最优剂量、用药时间和途径的研究。 这些试验研究的主要结局必须是围生儿和新生儿死亡率以及34孕周前早产。 应优先考虑黄体酮治疗对于该治疗妇女所生儿童的远期后果研究。

重要的还是在更基础的水平上,研究用黄体酮延长妊娠的潜在有害影响;例如,如果因感染引起的早产,延长妊娠可危及胎儿的安全和健康。 在资源贫乏地区不可能对所有妇女应用超声进行宫颈长度筛查;对一个简单而价廉的预报早产方法进行评估会是有用的。

最后,需要进行较大规模的随机对照试验,以确定产前使用黄体酮是否可降低死亡率和远期严重新生儿和儿童疾病发病率。

参考文献

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  • Norman J, Mackenzie F, Owen P, Mactier H, Hanretty K, Cooper S, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomized, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. The Lancet 2009; 373: 2034-2040.
  • Northen A, Norman G, Anderson K, et al and The National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), Maternal-Fetal Medicine Units Network (MFMU). Follow up of children exposed in utero to 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate compared with placebo. Obstetrics and Gynecology 2007;110:865-872.
  • American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of progesterone to reduce preterm birth. Committee Opinion No. 419. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2008.

本文的引用应为: González R. 产前应用黄体酮防止有早产风险产妇的早产: RHL评论(最新修订: 2009年12月1日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: 世界卫生组织。

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