Пренатальное назначение прогестерона для предупреждения преждевременных родов среди женщин, угрожаемых по преждевременным родам

Антенатальное назначение прогестерона снижает риск преждевременных родов ранее 37 и 34 недель гестации, также как и риск рождения ребёнка с весом менее 2500 г. Также есть данные в пользу того, что прогестерон снижает риск преждевременных родов среди женщин с укороченной шейкой матки, но скрининговое исследование беременных женщин на популяционном уровне для выявления укорочения шейки матки не может быть рекомендовано пока эти данные не будут подтверждены.

Комментарий БРЗ. Автор: González R

1. ВВЕДЕНИЕ

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), 3 миллиона новорожденных каждый год умирают вследствие осложнений, связанных с беременностью и родами; 99% этих смертей случаются в развивающихся странах (1). Преждевременные роды являются ведущей причиной неонатальной смертности, а также ранней и отсроченной инвалидности. Частота преждевременных родов варьирует от 6% до 12% в развитых странах, и эта цифра обычно выше в развивающихся странах. Около 40% всех преждевременных родов наступают до 34 недели, и 20% - до 32 недели. Вклад этих преждевременных родов в общую перинатальную заболеваемость и смертность составляет более 50% (2, 3).

Рождение в состоянии недоношенности, в условиях ограниченных ресурсов, помещает ребёнка в группу крайне высокого риска смерти в неонатальном периоде. Чем ниже гестационный возраст ребёнка при рождении, тем больше потребность в дорогих процедурах и вмешательствах, увеличивающих шансы на выживаемость. Недостаток квалифицированной медицинской помощи, оказываемой беременным, роженицам и родильницам в развивающихся странах, приводит к высокой частоте неонатальной смертности и заболеваемости недоношенных детей. Не было сделано никаких значительных шагов вперёд по предупреждению или лечению преждевременных родов; наоборот, частота рождения недоношенных детей возросла как в развитых, так и в развивающихся странах (2, 3).

Прогестерон имеет крайне важное значение для осуществления многих репродуктивных процессов, и существует мнение, что он играет ключевую роль для пролонгации беременности путём сохранения матки в расслабленном состоянии. Антенатальное назначение прогестерона, независимо от метода и дозы, способствует снижению риска родов до срока и рождения низковесного ребёнка. Так как неизвестно, приводит ли пролонгирование гестации к улучшению результатов для матерей и их новорожденных, рекомендуется применять это воздействие с осторожностью. Этот Кокрановский обзор (4), обновлённый в 2009 г., проанализировал пользу и вред назначения прогестерона для предупреждения преждевременных родов среди женщин, угрожаемых по преждевременным родам

2. МЕТОДИКА ВЫПОЛНЕНИЯ ОБЗОРА

Основываясь на предопределённых критериях отбора в Кокрановский обзор (4) для мета-анализа было включено одиннадцать рандомизированных контролируемых испытаний пренатального назначения прогестерона для профилактики преждевременных родов среди женщин, считающихся угрожаемыми по преждеременным родам. В мета-анализ было включено всего 2714 женщин и 3452 новорожденных. Анализ был проведён среди ранних (1970-1975) и недавних (2003-2007) исследований. Риск преждевременных родов был высоким при: наличии в анамнезе спонтанных преждевременных родов, укорочении шейки матки (выявленной при ультразвуковом исследовании), многоплодной беременности, угрозе преждевременных родов и других факторах риска. Рассматривали следующие первичные исходы: перинатальную смертность, преждевременные роды (в сроке менее 34 недель) и тяжёлое отставание в нейро-моторном развитии у детей. Вторичные исходы были разделены на осложнения со стороны матери, новорожденного и осложнения периода детства.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЗОРА

Использование прогестерона среди женщин со спонтанными преждевременными родами в анамнезе

В анализ были включены четыре исследования, насчитывающие 1329 женщин, сравнивающих применение прогестерона с плацебо. Два исследования сравнили еженедельное внутримышечное введение 250 мг 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата, начиная ранее 20 недели и продолжающееся до 24 - 37 недель, а два других - внутривагинальное введение на ночь 90-100 мг, начиная в сроке от 24 до 28 недель.

Применение прогестерона ассоциировалось со значительным снижением: (i) преждевременных родов в сроке менее 34 недель гестации (одно исследование; 142 женщины; отношение рисков (ОР) 0,15; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,04 - 0,64); (ii) преждевременных родов в сроке менее 37 недель гестации (четыре исследования; 1255 женщин; ОР 0,80; 95% ДИ 0,70 - 0,92); и (iii) рождения маловесного ребёнка менее 2500 грамм (два исследования; 501 новорожденный; ОР 0,64; 95% ДИ 0,49 - 0,83).

Использование прогестерона среди женщин с укороченной шейкой матки, измеренной при внутривагинальном ультразвуковом исследовании

В обзор вошло одно исследование, насчитывающее 250 беременных женщин с укороченной шейкой матки (менее 15 мм), измеренной при трансвагинальном ультразвуковом исследовании. Назначение прогестерона в дозе 200 мг на ночь внутривагинально сравнивалось с плацебо, начиная с 24-33 недель гестации. Прогестерон ассоциировался со значительным снижением риска преждевременных родов в сроке менее 34 недель гестации (одно исследование; 250 женщин; ОР 0,58; 95% ДИ 0,38 - 0,87); и неонатального сепсиса (одно исследование; 274 новорожденных; ОР 0,28; 95% ДИ 0,08 - 0,97).

Назначение прогестерона среди женщин с многоплодной беременностью

Было включено два исследования, в которых участвовали 738 женщин. Прогестерон в дозировке 250 мг вводился внутримышечно, начиная с 16-20 или с 28 недель по 35-37 недель гестации. Прогестерон ассоциировался со значительным снижением риска токолиза (одно исследование; 654 женщины; ОР 0,75; 95% ДИ 0,57 - 0,97), хотя относительно первичных исходов не было обнаружено значительной разницы.

Назначение прогестерона среди женщин с угрозой преждевременных родов

Было включено два исследования, в которых участвовали 130 беременных женщин с угрозой преждевременных родов. Гестационный срок на момент включения в исследование составил 24-35 недель. Прогестерон назначался в дозировке 400 мг ежедневно в виде интравагинального пессария по сравнению с плацебо, или 341 мг каждые 4 дня до 36 недели или до родов.

Применение прогестерона ассоциировалось со значительным снижением: (i) преждевременных родов в сроке менее 37 недель гестации (одно исследование; 60 женщин; ОР 0,29; 95% ДИ 0,12 - 0,69); (ii) частоты рождения ребёнка с весом менее 2500 грамм (одно исследование; 70 новорожденных; ОР 0,52; 95% ДИ 0,28 - 0,98); и (iii) респираторного дистресс-синдрома (одно исследование; 70 новорожденных; ОР 0,30; 95% ДИ 0,11 - 0,83).

Назначение прогестерона среди женщин, угрожаемых по преждевременным родам вследствие других причин

Для включения в анализ рассматривались два ранних исследования, насчитывающие 267 пациенток. Критериями отбора для включения в исследование были высокая оценка степени риска преждевременных родов в баллах или статус активной военной службы. Авторы сравнили назначение 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата три раза в неделю или один раз в неделю внутримышечно в дозе 250 мг или 1000 мг с плацебо, начиная с 16-20 или с 28 недели по 32-36 неделю. Прогестерон не ассоциировался со значительными различиями по сообщённым исходам.

Данные последних испытаний не вошли в обзор

Три новых рандомизированных контролируемых испытания, опубликованные в 2009 году, предоставили дополнительную информацию по эффективности прогестерона (5 -7). В одном испытании (5), было изучено влияние назначения 100 мг микронизированного прогестерона внутрь на 18-24 неделях гестации среди женщин с преждевременными родами в анамнезе. Всего 150 женщин было выбрано для получения внутрь прогестерона или плацебо. В прогестероновой группе частота преждевременных родов до 28-31 недели была значительно ниже (ОР 0,20; ДИ 0,05-0,73). Значительная разница была обнаружена в неонатальном возрасте на момент родов (34 по сравнению с 32 неделями, p 0,001), весом при рождении (2400 г по сравнению с 1890 г, p 0,001), и более низкой неонатальной смертностью (3 по сравнению с 7, p 0,190).

Caritis et al. (6) изучали влияние еженедельного назначения 250 мг прогестерона или плацебо в популяции 134 женщин, беременных тройней. Не было значительной разницы относительно комбинированного первичного исхода преждеременных родов и перинатальных потерь.

Данные мультицентрового рандомизированного испытания по предупреждению преждевременных родов среди беременных двойней были опубликованы в 2009 г. (7). Это испытание изучало влияние ежедневного назначения 90 мг прогестеронового геля внутривагинально или плацебо в популяции 500 женщин, беременных двойней. Не было значительной разницы между женщинами, получившими прогестерон и не получившими, относительно преждевременных родов до 34 недели или перинатальных потерь.

В исследовании (8), включавшем детей, рождённых у матерей, которым назначался 17-альфа-гидроксипрогестерона капроат во втором или третьем триместрах беременности, при долгосрочном наблюдении (средний срок 48 месяцев) , не было обнаружено разницы в состоянии здоровья среди детей, подвергшихся воздействию препарата или не подвергшихся. Не было информации по натуральному прогестерону - ни при приёме внутрь (микронизированный прогестерон), ни вагинально.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 ПРИМЕНИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ

Среди женщин с одноплодной беременностью и преждевременными родами в анамнезе, антенатальное назначение прогестерона снижает риск преждевременных родов ранее 37 и 34 недель. Он также снижает риск рождения ребёнка с весом менее 2500 г. Прогестерон также может быть рекомендован к использованию среди беременных женщин со случайно обнаруженным укорочением шейки матки. Однако, современные данные не поддерживают применение прогестерона среди женщин с многоплодной беременностью. В настоящее время неизвестно, приводит ли пролонгирование гестации также к улучшению результатов для матерей и их новорожденных.

Большинство исследований, включенных в обзор, были проведены в развитых странах. Однако, нет никаких биологических причин ожидать, что результаты подобных исследований в развивающихся странах были бы другими.

4.2 ВНЕДРЕНИЕ ОБСУЖДАЕМОГО ПОДХОДА

Американская Коллегия Акушеров и Гинекологов рекомендует ограничить антенатальное применение прогестерона для профилактики преждевременных родов группой женщин с документально зафиксированными спонтанно возникшими преждевременными родами в анамнезе в сроке менее 37 недель или теми женщинами, у которых случайно (т.е. во время планового скринингового исследования) было обнаружено укорочение шейки матки (менее 15 мм) (9).

Несмотря на то, что есть информация о том, что прогестерон эффективно снижает риск преждевременных родов среди женщин с укороченной шейкой матки, скрининг беременных женщин на популяционном уровне для выявления и лечения бессимптомных пациенток в группе потенциального риска не может быть рекомендован до тех пор, пока эти данные не будут подтверждены последующими исследованиями и не будут известны отсроченные последствия влияния экзогенного прогестерона на здоровье матери и ребёнка. До тех пор прогестерон должен назначаться с осторожностью с индивидуальным подходом в каждом случае.

4.3 ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение эффективности антенатального назначения прогестерона среди женщин, у которых симптомы (схватки) или определённые состояния (укороченная шейка, преждевременный разрыв плодных оболочек) возникли в первый раз во время настоящей беременности. Необходимо провести дополнительные исследования по оптимальной дозировке, времени и методу введения прогестерона. Первичные результаты, изучаемые в этих испытаниях, должны включать перинатальную или неонатальную смертность и преждевременные роды в сроке менее 34 недель гестации. Приоритетным должно быть исследование отсроченных последствий антенатального назначения прогестерона детям, рождённым от матерей, получавших такое лечение.

Важно также провести более основательное изучение потенциальных отрицательных эффектов пролонгирования беременности с помощью прогестерона, например, если преждевременные роды спровоцированы инфекцией, пролонгирование данной беременности может стать небезопасным для здоровья плода. В условиях ограниченных ресурсов вероятно не будет возможно проводить скрининг длины шейки матки среди всех женщин с помощью ультразвукового исследования; может быть полезным оценить более простые и менее дорогостоящие методы прогнозирования преждевременных родов.

И, наконец, если антенатальное назначение прогестерона снижает перинатальную смертность и отсроченные тяжёлые виды неонатальной и детской заболеваемости, для подтверждения этого требуется осуществить проведение более крупных рандомизированных контролируемых исследований.

Литература

  • Maternal mortality in 2005: estimates developed by WHO, UNICEF, UNFPA, and The World Bank. Geneva: World Health Organization; 2007.
  • Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth, The Lancet, 2008:371(9606);75-84.
  • Lang C, iams J. Goals and strategies for prevention of preterm birth: an obstetric perspective. Pediatric clinics of North America 2009;56:537–563.
  • Dodd JM, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;Issue 1. Art. No.: CD004947; DOI: 10.1002/14651858.CD004947.pub2 (last updated on 31 December 2008).
  • Pushpanjali R, Shalini R, Neerja G, Gopalakrishnan RA, Agarwal R, Mehta M. Oral micronized progesterone for prevention of preterm birth. International journal of gynecology and obstetrics. 2009;104:40-43.
  • Caritis S, Rouse D, Peaceman A, Scisciones A, Momirova V, Spong C, et al. Prevention of preterm birth in triplets using 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2009;113:285-292.
  • Norman J, Mackenzie F, Owen P, Mactier H, Hanretty K, Cooper S, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomized, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. The Lancet 2009; 373: 2034-2040.
  • Northen A, Norman G, Anderson K, et al and The National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), Maternal-Fetal Medicine Units Network (MFMU). Follow up of children exposed in utero to 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate compared with placebo. Obstetrics and Gynecology 2007;110:865-872.
  • American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of progesterone to reduce preterm birth. Committee Opinion No. 419. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2008.

Данную публикацию следует цитировать: González R. Пренатальное назначение прогестерона для предупреждения преждевременных родов среди женщин, угрожаемых по преждевременным родам Комментарий БРЗ (последняя редакция: 1 декабря 2009 г.). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу

Документы по теме

Об авторе