Administration prénatale de progestérone dans la prévention de la prématurité chez les femmes considérées comme présentant un risque d'accouchement prématuré

L'administration prénatale de progestérone réduit le risque d'accouchement prématuré avant 37 et 34 semaines ainsi que le risque de faible poids de naissance (moins de 2500 g) chez les nouveau-nés. La progestérone semble également réduire le risque d'accouchement prématuré chez les femmes qui présentent un col raccourci mais la réalisation d'une échographie systématique chez toutes les femmes enceintes afin d'identifier les femmes présentant un col raccourci ne peut pas être recommandée tant que ces résultats ne sont pas confirmés.

Commentaire de la BSG par González R

1. INTRODUCTION

D'après l'Organisation mondiale de la Santé, 3 millions de nouveau-nés meurent chaque année des suites de complications liées à la grossesse ou à l'accouchement et 99% de ces décès surviennent dans les pays en voie de développement (1). La prématurité est une cause majeure de mortalité infantile et néonatale et de handicap à court et à long termes. Les taux de prématurité sont compris entre 6 et 12% dans les pays développés, mais sont généralement plus élevés dans les pays en voie de développement. Près de 40% de tous les accouchements prématurés surviennent avant 34 semaines d'âge gestationnel, et 20% d'entre eux avant 32 semaines. Ils contribuent à plus de 50% du total de la morbidité et de la mortalité périnatales.

Dans les milieux défavorisés, le fait de naître prématurément expose le bébé à un risque extrêmement élevé de décès pendant la période néonatale. Plus l'âge gestationnel à l'accouchement est bas, plus le besoin d'interventions onéreuses et de soutien pour améliorer les chances de survie du nouveau-né est grand. Le manque de soins maternels de qualité dans les pays en voie de développement conduit à des taux élevés de mortalité et de morbidité néonatales chez les prématurés. Aucune avancée significative en matière de prévention ou de traitement de la prématurité n'a eu lieu, bien au contraire; cette dernière a augmenté aussi bien dans les pays développés qu'en voie de développement (2, 3).

La progestérone est essentielle à de nombreux processus reproductifs et on pense qu'elle joue un rôle important dans la poursuite de la grossesse et le maintien de l'utérus dans un état relâché. L'administration prénatale de progestérone, indépendamment de la voie d'administration et de la dose, semble réduire le risque d'accoucher avant terme et de mettre au monde un bébé de faible poids de naissance. Dans la mesure où on ignore si la prolongation de la grossesse permet d'améliorer la santé des mères et de leurs nouveau-nés, il est généralement recommandé d'utiliser cette intervention avec prudence. Cette analyse documentaire Cochrane (4), mise à jour en 2009, analysait les effets bénéfiques et nocifs de la progestérone dans la prévention de la prématurité chez les femmes considérées comme présentant un risque d'accouchement prématuré.

2. MÉTHODES DE L'ANALYSE

En se fondant sur des critères de sélection prédéfinis, onze essais comparatifs randomisés portant sur l'administration prénatale de progestérone afin de prévenir la prématurité chez les femmes considérées comme présentant un risque d'accouchement prématuré ont été inclus dans l'analyse documentaire Cochrane (4). Au total, 2714 femmes et 3452 nouveau-nés ont été inclus dans la méta-analyse. Des études anciennes (1970-1975) et récentes (2003-2007) ont été prises en considération dans l'analyse. Le risque d'accouchement prématuré incluait: des antécédents d'accouchement prématuré spontané, un col raccourci (constaté par échographie), les femmes présentant une grossesse multiple, la menace de travail prématuré et d'autres facteurs de risque. Ont été pris en considération les résultats principaux suivants: la mortalité périnatale, l'accouchement prématuré (moins de 34 semaines) et un handicap du développement neurologique majeur pendant l'enfance. Les résultats secondaires étaient répartis entre les complications maternelles, néonatales et infantiles.

3. RÉSULTATS DE L'ANALYSE

Administration de progestérone aux femmes présentant des antécédents d'accouchement prématuré spontané

Quatre études portant sur un total de 1329 femmes et comparant la progestérone à un placebo ont été prises en considération dans l'analyse. Deux d'entre elles comparaient l'administration hebdomadaire de 250 mg de caproate de 17-alpha-hydroxyprogestérone par voie intramusculaire avant 20 semaines et jusqu'à 24 à 37 semaines, et les deux autres portaient sur l'administration, la nuit, de 90-100 mg de caproate de 17-alpha-hydroxyprogestérone par voie vaginale entre la 24ème et la 28ème semaine.

La progestérone était associée à une réduction significative: (i) du nombre d'accouchements prématurés à moins de 34 semaines (une étude; 142 femmes; risque relatif (RR) = 0,15; [intervalle de confiance à 95% (IC95) : 0,04-0,64]); (ii) du nombre d'accouchements prématurés à moins de 37 semaines (quatre études; 1255 femmes; RR = 0,80; [IC95 : 0,70-0,92]); et (iii) d'accouchement d'un nouveau-né de faible poids de naissance inférieur à 2500 g (deux études; 501 nouveau-nés; RR = 0,64; [IC95 : 0,49-0,83]).

Administration de progestérone aux femmes présentant un col raccourci mesuré par échographie vaginale

Une étude portant sur 250 femmes enceintes qui présentaient un col raccourci (moins de 15 mm) mesuré par échographie vaginale avait été incluse. Les doses de progestérone administrées étaient de 200 mg la nuit par voie vaginale contre placebo, à partir de 24-33 semaines. La progestérone était associée à une réduction significative du nombre d'accouchements prématurés à moins de 34 semaines de grossesse (une étude; 250 femmes; RR = 0,58 [IC95: 0,38-0,87]) et d'infections néonatales (une étude; 274 nouveau-nés; RR = 0,28 [IC95: 0,08-0,97]).

Progestérone chez les femmes présentant une grossesse multiple

Deux études portant sur 738 femmes présentant une grossesse gémellaire avaient été incluses. Les doses de progestérone administrées étaient de 250 mg par semaine par voie intramusculaire à partir de 16-20 ou 28 semaines jusqu'à 35-37 semaines. La progestérone était associée à une réduction significative du risque de tocolyse (une étude, 654 femmes; RR = 0,75; [IC95 : 0,57-0,97]) bien qu'aucune différence significative n'avait été observée concernant les résultats principaux.

Progestérone chez les femmes présentant une menace de travail prématuré

Deux études portant sur 130 femmes enceintes présentant une menace de travail prématuré avaient été incluses. L'âge gestationnel lors de l'inclusion allait de 24 à 35 semaines. Les doses de progestérone administrées étaient de 400 mg par jour via un pessaire intravaginal contre placebo, ou de 341 mg tous les quatre jours jusqu'à la 36ème semaine ou l'accouchement.

La progestérone était associée à une réduction significative: (i) du nombre d'accouchements prématurés à moins de 37 semaines (une étude; 60 femmes; RR = 0,29; [IC95 : 0,12-0,69]); (ii) de l'incidence des nouveau-nés de faible poids de naissance inférieur à 2500 g (une étude; 70 nouveau-nés; RR = 0,52; [IC95 : 0,28-0,98]); et (iii) du nombre de syndromes de détresse respiratoire (une étude; 70 nouveau-nés; RR = 0,30; [IC95 : 0,11-0,83]).

Progestérone chez les femmes présentant un risque d'accouchement prématuré pour d'autres raisons

Deux études anciennes portant sur 267 patientes avaient été prises en considération dans l'analyse. Les critères d'inclusion étaient un risque de prématurité élevé ou une participation au service militaire actif. Les auteurs avaient comparé l'administration trois fois par semaine ou une fois par semaine de doses de 250 ou de 1000 mg de caproate de 17-alpha-hydroxyprogestérone ou de placebo par voie intramusculaire, à partir de 16-20 ou 28 semaines jusqu'à 32-36 semaines. Aucune différence significative associée à la progestérone n'a été observée concernant les résultats signalés.

Résultats issus d'essais récents non inclus dans cette analyse documentaire

Trois nouveaux essais comparatifs randomisés publiés en 2009 ont fourni des données supplémentaires sur l'efficacité de la progestérone (5-7). Dans un essai (5), l'effet de l'administration de 100 mg de progestérone micronisée par voie vaginale à 18-24 semaines d'âge gestationnel a été étudié chez des femmes ayant des antécédents d'accouchement prématuré. Au total, 150 femmes ont été réparties en deux groupes, dans lesquels de la progestérone ou un placebo leur était administré par voie orale. La fréquence des accouchements prématurés entre 28 et 31 semaines d'âge gestationnel était significativement moindre dans le groupe traité par progestérone (RR = 0,20 [IC95 : 0,05-0,73]). Une différence significative concernant l'âge des nouveau-nés à la naissance (34 contre 32 semaines, p = 0,001), le poids de naissance (2400 g contre 1890 g, p = 0,001) et la réduction du nombre de décès néonatals (3 contre 7, p = 0,190) avait été observée.

Caritis et al. (6) avaient étudié l'effet de l'administration hebdomadaire de 250 mg de progestérone ou de placebo chez 134 femmes enceintes de triplés. Il n'y avait aucune différence significative concernant un résultat principal combiné de l'accouchement prématuré et de la perte fœtale.

Les résultats d'un essai randomisé multicentrique sur la prévention de la prématurité chez les jumeaux ont été publiés en 2009 (7). Cet essai étudiait l'effet de l'administration quotidienne de 90 mg de gel de progestérone par voie vaginale ou de placebo chez 500 femmes présentant une grossesse gémellaire. Il n'y avait aucune différence significative entre les femmes qui recevaient de la progestérone et celles qui n'en recevaient pas concernant l'accouchement prématuré à moins de 34 semaines ou la perte fœtale.

Dans une étude (8) de suivi à long terme (48 mois d'âge moyen) portant sur des enfants exposés au caproate de 17-alpha-hydroxyprogestérone pendant le deuxième ou le troisième trimestre de grossesse, aucune différence n'avait été observée concernant l'état de santé des enfants exposés ou non au médicament. Il n'existe aucune information du même ordre relative à la progestérone naturelle, administrée par voir vaginale ou orale (micronisée).

4. DISCUSSION

4.1 Applicabilité des résultats

Chez les femmes présentant une grossesse unique et des antécédents d'accouchement prématuré, l'administration prénatale de progestérone réduit le risque de travail prématuré avant 37 et 34 semaines. Elle réduit également le risque de faible poids de naissance (moins de 2500 g) chez les nouveau-nés. L'utilisation de progestérone peut également être recommandée chez les femmes chez qui l'on découvre de façon fortuite un col raccourci. Les données disponibles à l'heure actuelle n'encouragent pas l'utilisation de progestérone chez les femmes qui présentent une grossesse multiple. À l'heure actuelle, on ne sait pas si la prolongation de la grossesse permet également d'améliorer la santé des mères et de leurs nouveau-nés.

La plupart des études incluses dans cette analyse ont été menées dans des pays développés. Aucune raison biologique ne laisse toutefois supposer que les résultats d'études similaires seraient différents dans des pays en voie de développement.

4.2 Mise en œuvre de l'intervention

L'American College of Obstetric and Gynecology recommande de restreindre l'administration prénatale de progestérone en prévention de la prématurité aux femmes ayant un antécédent documenté d'accouchement prématuré spontané à moins de 37 semaines ou aux femmes chez qui l'on découvre par hasard (sans dépistage systématique) un col raccourci (moins de 15 mm) (9).

Bien qu'il existe des informations montrant que la progestérone est efficace dans la réduction du risque d'accouchement prématuré chez les femmes présentant un col raccourci, la réalisation d'une échographie systématique chez toutes les femmes enceintes afin d'identifier et de traiter les femmes asymptomatiques qui présentent un risque potentiel ne peut pas être recommandée tant que ces résultats ne sont pas confirmés dans d'autres essais et que l'impact à long terme de l'administration de progestérone exogène chez les mères et leurs enfants n'est pas connu. En attendant, la progestérone doit être utilisée avec prudence, au cas par cas.

4.3 Implications pour la recherche

Les futures recherches devraient chercher à étudier l'efficacité de l'administration prénatale de progestérone chez les femmes chez qui les symptômes (contractions) ou les conditions spécifiques (col raccourci, rupture prématurée des membranes) sont apparus pour la première fois pendant la grossesse en cours. De plus amples recherches sont également nécessaires pour déterminer la dose, le moment et la voie d'administration optimaux de la progestérone Les principaux résultats devant être étudiés dans ces essais sont la mortalité néonatale et périnatale et l'accouchement prématuré à moins de 34 semaines d'âge gestationnel. La priorité doit être donnée à l'étude des conséquences à plus long terme de l'administration de progestérone chez les enfants de mères ayant reçu ce traitement.

Sur un plan plus fondamental, il est important d'étudier également les effets nocifs potentiels de la prolongation de la grossesse avec la progestérone ; par exemple, si un accouchement prématuré est provoqué par une infection, la prolongation de la grossesse pourrait compromettre la sécurité et le bien-être du fœtus. Dans les milieux défavorisés, l'examen systématique par échographie de toutes les femmes pour déterminer la longueur de leur col ne sera pas réalisable ; il pourrait être utile d'évaluer une méthode simple et moins onéreuse permettant de prévoir un accouchement prématuré.

Enfin, des essais comparatifs randomisés à plus grande échelle sont nécessaires afin de déterminer si l'administration prénatale de progestérone réduit la mortalité périnatale et la morbidité néonatale et infantile sévère à long terme.

Références

  • Maternal mortality in 2005: estimates developed by WHO, UNICEF, UNFPA, and The World Bank. Geneva: World Health Organization; 2007.
  • Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth, The Lancet, 2008:371(9606);75-84.
  • Lang C, iams J. Goals and strategies for prevention of preterm birth: an obstetric perspective. Pediatric clinics of North America 2009;56:537–563.
  • Dodd JM, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;Issue 1. Art. No.: CD004947; DOI: 10.1002/14651858.CD004947.pub2 (last updated on 31 December 2008).
  • Pushpanjali R, Shalini R, Neerja G, Gopalakrishnan RA, Agarwal R, Mehta M. Oral micronized progesterone for prevention of preterm birth. International journal of gynecology and obstetrics. 2009;104:40-43.
  • Caritis S, Rouse D, Peaceman A, Scisciones A, Momirova V, Spong C, et al. Prevention of preterm birth in triplets using 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2009;113:285-292.
  • Norman J, Mackenzie F, Owen P, Mactier H, Hanretty K, Cooper S, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomized, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. The Lancet 2009; 373: 2034-2040.
  • Northen A, Norman G, Anderson K, et al and The National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), Maternal-Fetal Medicine Units Network (MFMU). Follow up of children exposed in utero to 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate compared with placebo. Obstetrics and Gynecology 2007;110:865-872.
  • American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of progesterone to reduce preterm birth. Committee Opinion No. 419. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2008.

Ce document doit être cité comme suit: González R. Administration prénatale de progestérone dans la prévention de la prématurité chez les femmes considérées comme présentant un risque d'accouchement prématuré: Commentaire de la BSG (dernière mise à jour: 1er décembre 2009). Bibliothèque de Santé Génésique de l'OMS; Genève: Organisation mondiale de la Santé.

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