Administración prenatal de progesterona para la prevención del parto prematuro en mujeres con riesgo de parto prematuro

La administración prenatal de progesterona reduce el riesgo de parto prematuro antes de las 37 semanas y 34 semanas, además del riesgo de nacimientos de neonatos con bajo peso al nacer menor que 2500 g. La progesterona también parece reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con un cuello uterino corto, pero el control a nivel de población de las embarazadas para identificar a aquellas con cuello uterino corto no puede recomendarse hasta que este hallazgo se confirme.

Comentario de la BSR por González R

1. INTRODUCCIÓN

Según la Organización Mundial de la Salud, cada año aproximadamente 3 millones de neonatos mueren por complicaciones relacionadas con el embarazo y el parto, y el 99% de estas muertes se produce en países en vías de desarrollo (1). El parto prematuro es la principal causa de mortalidad neonatal y en niños menores de 1 año, además de las discapacidades a corto y a largo plazo. Los índices de parto prematuro oscilan entre el 6% y el 12% en los países desarrollados y generalmente son más altos en los países en vías de desarrollo. Aproximadamente el 40% de todos los partos prematuros se produce antes de las 34 semanas y el 20% antes de las 32 semanas. El aporte de estos partos prematuros a la morbimortalidad perinatal general es superior al 50% (2, 3).

El nacimiento prematuro en un lugar de escasos recursos pone al recién nacido en un riesgo extremadamente elevado de muerte en el período neonatal. Cuanto menor sea la edad gestacional al momento del parto, mayor será la necesidad de contar con intervenciones costosas y apoyo para aumentar las posibilidades de supervivencia del neonato. La falta de instalaciones especializadas para la atención de la maternidad en los países en vías de desarrollo deriva en altos índices de morbimortalidad neonatal para los recién nacidos prematuros. No se realizaron avances significativos en la prevención o el tratamiento del parto prematuro; por el contrario, la prematurez ha aumentado tanto en los países desarrollados como en los países en vías de desarrollo (2, 3).

La progesterona es fundamental para varios procesos reproductivos y se cree que juega un papel importante en la continuación del embarazo y en el mantenimiento del útero relajado. La administración prenatal de progesterona, independientemente de la vía y la dosis, aparentemente reduce el riesgo de partos prematuros y de neonatos con bajo peso al nacer. Dado que se desconoce si la prolongación de la gestación deriva en mejores resultados para las madres y sus recién nacidos, generalmente se aconseja tener precaución en el uso de esta intervención. Esta revisión Cochrane (4), que fue actualizada en 2009, analizó los beneficios y los perjuicios de la progesterona para la prevención del parto prematuro en mujeres consideradas en riesgo de parto prematuro.

2. MÉTODOS DE LA REVISIÓN

En función de criterios de selección predefinidos, 11 estudios clínicos controlados aleatorizados de administración prenatal de progesterona para la prevención del parto prematuro en mujeres consideradas en riesgo de parto prematuro se incluyeron en la revisión Cochrane (4). En el metanálisis, se incluyeron 2714 mujeres y 3452 neonatos. Estudios anteriores (1970 a 1975) y recientes (2003 a 2007) se consideraron para el análisis. El riesgo de parto prematuro incluyó: antecedentes de parto prematuro espontáneo, cuello uterino corto (identificado por ecografía), mujeres con embarazo múltiple, amenaza de parto prematuro y otros factores de riesgo. Los resultados primario considerados fueron: mortalidad perinatal, parto prematuro (antes de las 34 semanas) y discapacidad grave en el desarrollo neurológico durante la niñez. Los resultados secundarios se separaron en complicaciones maternas, neonatales y de la niñez.

3. RESULTADOS DE LA REVISIÓN

Uso de progesterona en mujeres con antecedentes de partos prematuros espontáneos previos

Se consideraron para este análisis cuatro estudios con 1329 mujeres que compararon progesterona versus placebo. Dos de los estudios compararon dosis intramusculares semanales de 250 mg de 17 caproato de hidroxiprogesterona, que comenzaron antes de las 20 semanas y continuaron hasta un período entre las 24 y las 37 semanas, y otros dos estudios utilizaron dosis intravaginales nocturnas de 90 a 100 mg, que comenzaron entre las 24 y las 28 semanas.

La progesterona se asoció con una reducción importante en: (a) parto prematuro antes de las 34 semanas (un estudio, 142 mujeres, riesgo relativo [RR]: 0,15; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,04 a 0,64); (b) parto prematuro antes de las 37 semanas (cuatro estudios, 1255 mujeres, RR: 0,80; IC 95%: 0,70 a 0,92); y (c) bajo peso al nacer del neonato menor que 2500 gramos (dos estudios, 501 neonatos, RR: 0,64; IC 95%: 0,49 a 0,83).

Uso de progesterona en mujeres con cuello uterino corto de acuerdo con la medición de la ecografía vaginal

Se incluyó un estudio con 250 embarazadas con cuello uterino corto (menos de 15 mm) de acuerdo con la medición de la ecografía vaginal. Las dosis de progesterona fueron de 200 mg todas las noches por vía intravaginal versus placebo, a partir de las 24 a 33 semanas. La progesterona se asoció con una reducción significativa del parto prematuro antes de las 34 semanas (un estudio, 250 mujeres, RR: 0,58; IC 95%: 0,38 a 0,87) y septicemia neonatal (un estudio, 274 neonatos, RR: 0,28; IC 95%: 0,08 a 0,97).

Progesterona en mujeres con embarazo múltiple

Se incluyeron dos estudios con 738 mujeres con embarazo gemelar. Las dosis de progesterona fueron de 250 mg semanalmente por vía intramuscular, a partir de las 16 a 20 semanas o a las 28 semanas hasta las 35 a 37 semanas. La progesterona se asoció con una reducción significativa del riesgo de tocólisis (un estudio, 654 mujeres, RR: 0,75; IC 95%: 0,57 a 0,97), aunque no se observaron diferencias significativas para los resultados primarios.

Progesterona en mujeres con amenaza de trabajo de parto prematuro

Se incluyeron dos estudios con 130 mujeres con amenaza de parto prematuro. La edad gestacional en el momento de la inclusión fue de 24 semanas y 35 semanas. Las dosis de progesterona fueron de 400 mg diarios por pesario intravaginal versus placebo, o 341 mg cada cuatro días hasta las 36 semanas o hasta el parto.

La progesterona se asoció con una reducción importante en: (a) parto prematuro antes de las 37 semanas (un estudio, 60 mujeres, RR: 0,29; IC 95%: 0,12 a 0,69); (b) incidencia de bajo peso al nacer del neonato menor que 2500 gramos (un estudio, 70 neonatos, RR: 0,52; IC 95%: 0,28 a 0,98); y (c) síndrome de dificultad respiratoria (un estudio, 70 neonatos, RR: 0,30; IC 95%: 0,11 a 0,83).

Progesterona en mujeres en riesgo de parto prematuro por otras razones

Dos estudios anteriores con 267 pacientes se consideraron para el análisis. Una puntuación alta de riesgo de parto prematuro o la condición de un servicio militar activo fueron los criterios utilizados para la inclusión. Los autores compararon dosis intramusculares semanales o tres veces por semana de 250 mg o 1000 mg de 17 caproato de hidroxiprogesterona o placebo, a partir de las 16 a 20 semanas o a las 28 semanas hasta las 32 a 36 semanas. La progesterona no se asoció con ninguna diferencia significativa para los resultados informados.

Hallazgos de estudios clínicos recientes no incluidos en la revisión

Los tres nuevos estudios clínicos controlados aleatorizados publicados en 2009 brindaron más información sobre la efectividad de la progesterona (5-7). En un estudio clínico (5), el efecto de la administración oral de 100 mg de progesterona micronizada a las 18 a 24 semanas de gestación se estudió en mujeres con antecedentes de parto prematuro. Se asignaron 150 mujeres para recibir progesterona oral o un placebo. El parto prematuro antes de las 28 a 31 semanas fue significativamente menos frecuente en el grupo progesterona (RR: 0,20; IC: 0,05 a 0,73). Se encontró una diferencia significativa en la edad neonatal en el momento del parto (34 versus 32 semanas, p 0,001), peso al nacer (2400 g versus 1890 g, p 0,001) y menos muertes neonatales (3 versus 7, p 0,190).

Caritis y colaboradores (6) estudiaron el efecto de la administración semanal de 250 mg de progesterona o placebo en una población de 134 mujeres con embarazos de trillizos. No hubo ninguna diferencia significativa para un resultado primario compuesto de parto prematuro y pérdida fetal.

En 2009, se publicaron los hallazgos de un estudio clínico aleatorizado multicéntrico sobre la prevención del parto prematuro en gemelos (7). Este estudio clínico analizó el efecto de la administración diaria de 90 mg de progesterona por vía vaginal o placebo en una población de 500 mujeres con embarazos gemelares. No hubo ninguna diferencia significativa entre las mujeres que recibieron progesterona y aquellas que no la recibieron con respecto al parto prematuro antes de las 34 semanas o la pérdida fetal.

En un estudio de seguimiento a largo plazo (edad promedio de 48 meses) (8) de niños expuestos al 17 caproato de hidroxiprogesterona durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, no se encontraron diferencias en el estado de salud de los niños expuestos o no expuestos al fármaco. No existe información similar para la progesterona natural, ya sea vaginal u oral (micronizada).

4. DISCUSIÓN

4.1 APLICABILIDAD DE LOS RESULTADOS

En mujeres con embarazos de feto único y antecedentes de parto prematuro, la administración prenatal de progesterona reduce el riesgo de trabajo de parto prematuro antes de las 37 y 34 semanas. También reduce el riesgo de nacimiento de un neonato con bajo peso al nacer menor que 2500 g. Asimismo, se puede recomendar la progesterona para las embarazadas en las que se encontró casualmente un cuello uterino corto. Sin embargo, los datos actuales no respaldan el uso de progesterona en mujeres con embarazos múltiples. En la actualidad, se desconoce si la prolongación de la gestación también deriva en mejores resultados para las madres y los neonatos.

La mayoría de los estudios incluidos en la revisión fueron realizados en países desarrollados. Sin embargo, no hay ninguna razón biológica para que los resultados de estudios similares sean diferentes en los países en vías de desarrollo.

4.2 IMPLEMENTACIÓN DE LA INTERVENCIÓN

El American College of Obstetrics and Gynecology recomienda que el uso de progesterona prenatal para prevenir los partos prematuros debe restringirse a las mujeres con antecedentes documentados de partos prematuros espontáneos previos antes de las 37 semanas o a las mujeres en las que se encontró casualmente (es decir, sin la realización de pruebas de detección de rutina) un cuello uterino corto (menos de 15 mm) (9).

Aunque existe información de que la progesterona es efectiva para reducir el riesgo de parto prematuro en mujeres con cuello uterino corto, el control a nivel de población de las embarazadas para identificar y tratar a las mujeres asintomáticas en posible riesgo no puede recomendarse hasta que estos hallazgos puedan confirmarse en estudios clínicos futuros y se conozca el impacto a un plazo más prolongado de la progesterona exógena sobre las madres y sus hijos. Hasta entonces, la progesterona debe utilizarse con precaución en forma individual.

4.3 IMPLICACIONES PARA LA INVESTIGACIÓN

Las investigaciones futuras deben orientarse hacia el estudio de la efectividad de la progesterona prenatal en mujeres cuyos síntomas (contracciones) o cuadros específicos (cuello uterino corto, rotura prematura de membranas) se produjeron por primera vez en el embarazo actual. También se necesitan más investigaciones sobre la dosis, el momento y la vía de administración óptimos de la progesterona. Los resultados primarios estudiados en estos estudios clínicos deben ser la mortalidad perinatal o neonatal y el parto prematuro antes de las 34 semanas de gestación. Se debe dar prioridad al estudio de las consecuencias a más largo plazo de la administración de progesterona en los hijos de mujeres que recibieron este tratamiento.

En un nivel más fundamental, también es importante estudiar los posibles efectos perjudiciales de prolongar un embarazo con progesterona, por ejemplo, si el parto prematuro es producto de una infección, la prolongación del embarazo puede comprometer la seguridad y el bienestar del feto. En los lugares de escasos recursos, no será posible examinar ecográficamente a todas las mujeres para ver el largo de su cuello uterino; puede resultar útil evaluar un método simple y menos costoso de predicción del parto prematuro.

Por último, se requieren estudios clínicos controlados aleatorizados más amplios para determinar si la administración prenatal de progesterona reduce la mortalidad perinatal y la morbilidad grave neonatal e infantil a largo plazo.

Referencias

  • Maternal mortality in 2005: estimates developed by WHO, UNICEF, UNFPA, and The World Bank. Geneva: World Health Organization; 2007.
  • Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth, The Lancet, 2008:371(9606);75-84.
  • Lang C, iams J. Goals and strategies for prevention of preterm birth: an obstetric perspective. Pediatric clinics of North America 2009;56:537–563.
  • Dodd JM, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;Issue 1. Art. No.: CD004947; DOI: 10.1002/14651858.CD004947.pub2 (last updated on 31 December 2008).
  • Pushpanjali R, Shalini R, Neerja G, Gopalakrishnan RA, Agarwal R, Mehta M. Oral micronized progesterone for prevention of preterm birth. International journal of gynecology and obstetrics. 2009;104:40-43.
  • Caritis S, Rouse D, Peaceman A, Scisciones A, Momirova V, Spong C, et al. Prevention of preterm birth in triplets using 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2009;113:285-292.
  • Norman J, Mackenzie F, Owen P, Mactier H, Hanretty K, Cooper S, et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomized, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. The Lancet 2009; 373: 2034-2040.
  • Northen A, Norman G, Anderson K, et al and The National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), Maternal-Fetal Medicine Units Network (MFMU). Follow up of children exposed in utero to 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate compared with placebo. Obstetrics and Gynecology 2007;110:865-872.
  • American College of Obstetricians and Gynecologists. Use of progesterone to reduce preterm birth. Committee Opinion No. 419. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2008.

Este documento debería citarse como: González R. Administración prenatal de progesterona para la prevención del parto prematuro en mujeres con riesgo de parto prematuro: Comentario de la BSR (última revisión: 1 de diciembre de 2009). La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud.

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