皮质类固醇产前应用于有早产风险的妇女

对有早产风险的孕妇应用某些皮质类固醇激素,可使呼吸窘迫综合征、脑室内出血、围生儿死亡等早产并发症风险有相当程度地降低。 应将皮质类固醇激素治疗纳入孕产妇的综合保健服务,并编入官方孕产妇保健指南。

RHL评论 由Hofmeyr GJ撰写

1. 前言

早产是围生儿死亡与残疾的主要原因,并且是重要的全球性公共卫生问题(1)。 早产在经济贫困和泌尿生殖道感染率高的社区中最为常见。 由于缺乏新生儿保健设施和不能获及诸如表面活性剂治疗这样的昂贵干预手段,加重了资源贫乏地区的早产问题。 因而有关产前应用皮质类固醇,一种相对廉价的干预的效果的信息,对这些地区特别有重要意义。 该评论涉及三篇Cochrane评价,这些评价试图: (1)“评估在预期母亲早产前应用皮质类固醇对胎儿和新生儿发病率和死亡率,对孕产妇发病率与死亡率以及对儿童以后生命的作用” (2);“评估产前皮质类固醇重复用药的效果及安全性”(3);以及“评估不同皮质类固醇方案对有早产风险妇女的作用”(4)。

2. 方法

所有三篇Cochrane评价使用合适、标准的Cochrane方法学,包括试验检索全面,按预定的质量标准纳入试验,提取数据透明并进行预定的分析。

3. 结果

3.1 对有早产风险的孕妇产前使用皮质类固醇激素加速胎儿肺成熟

该Cochrane评价更新于2006年,纳入了含3885名妇女和4269名婴儿的21项研究。 该评价发现对有早产风险的孕妇应用一定的皮质类固醇激素,使早产并发症风险,如胎儿与新生儿总死亡率、呼吸窘迫综合征、脑室出血、坏死性小肠结肠炎、全身感染和儿童发育迟缓有相当程度的减少。 当26至35孕周间开始治疗时,对于治疗开始后1至-7天出生的婴儿有好处,对胎膜早破性早产和高血压孕妇也同样有好处。 胎儿与新生儿,甚至在首次用药后不到24小时出生的婴儿也是如此,其总死亡率降低。

未证明对26孕周前开始治疗或在26孕周前出生的婴儿有益,也未证明对于治疗后超过7天出生的婴儿有好处。 对于36孕周后出生的婴儿,胎儿与新生儿总死亡率有增加的倾向。

首次治疗后1至-7天出生以及超过7天出生婴儿的出身体重降低。 一项征集有严重先兆子痫妇女的试验提示,治疗妇女的妊娠糖尿病风险增加。

流行病学和动物实验的证据提示,产前皮质类固醇暴露可能有远期不良作用,包括糖耐量受损和高血压。 动物研究也提示脑发育受损。

一项对后代在30岁时进行的随访发现,对75克葡萄糖负荷的反应表现为胰岛素释放增加,但无其它疾病。

经证明有效的皮质类固醇激素治疗方案包括: 倍他米松12 毫克肌肉注射,每24小时一次,2次;或地塞米松6 毫克肌肉注射,每12小时一次,4次。 由于甲基强的松龙已显示有改变胎盘转运的作用,应用该甾体激素的研究被剔除。 该评价发现有间接证据表明,用倍他米松治疗较之地塞米松治疗对呼吸窘迫综合征的降低幅度更大,地塞米松使产后败血风险症显著增加(见下面 iii )。

3.2 对有早产风险孕妇产前应用重复剂量的皮质类固醇激素预防新生儿呼吸疾患

该评价纳入五项试验,含2028名产妇。 在所有五项试验中(试验的方法学是高质量的),对七天或超过七天前接受过单疗程皮质类固醇治疗的妇女给予皮质类固醇激素重复治疗。 有四项试验使用倍他米松12毫克两次剂量,一项使用单次剂量,全都每周重复应用。 一次或多次重复皮质类固醇疗程使严重肺疾患[相对风险 (RR) 0.60;95% 可信区间 (CI) 0.48—0.75]和严重婴儿疾病降低 (RR 0.79;95% CI 0.67—0.93)。 另一方面,在一项试验中出生体重Z评分降低 (RR - 0.13,95% CI -0.26 — 0.00),在两项试验中,出生时是小于胎龄儿的风险增加(RR 1.63,95% CI 1.12 — 2.37)。其它结局均无统计学意义。 然而,在对诸如围生儿/婴儿死亡这样重要少见结局的评估上,现有研究的数据不能为该评价提供足够的统计把握度(RR 0.53;95% CI: 0.18–1.57). 在一项有160名胎膜早破早产妇女的试验中,呼吸窘迫征无显著减少,而母亲绒毛膜羊膜炎却有增加(RR 1.56,95% CI 1.05 — 2.31)。 有一项试验报告了一个亚组妇女的数据,该组妇女接受过四次或更多次重复皮质类固醇疗程: 出生体重显著降低(WMD -161,95% CI -291 — -31)。 在单次剂量和两次剂量,全部每周重复的试验中,均见到在呼吸窘迫征上的受益和生长迟缓的证据。

作者的结论是,虽然有证据表明皮质类固醇重复疗程短期对呼吸有益,但证明临床实践中应用重复剂量皮质类固醇的潜在风险和远期作用的证据尚不够,尚需要更进一步的结果(有几项试验正在继续长期随访)。

3.3 用于加速有早产风险孕妇胎儿肺成熟的不同皮质类固醇激素及方案

该评价发表于2008年,纳入含1089名妇女和1161名婴儿的十项试验。 该评价发现与倍他米松相比,地塞米松使脑室内出血发生率降低(RR 0.44,95% CI 0.21—0.92;四项试验,549名婴儿)。 其它主要结局,包括呼吸窘迫综合征、支气管肺发育异常、严重脑室内出血、室周脑白质软化、围生儿死亡或平均出生体重未见有统计学意义差异。 生物物理学参数的结果不一致,但这种不一致或任何其它次要结局多数无重要差异;例外的是一项有105名婴儿的试验,与倍他米松组相比,地塞米松组收入新生儿监护病房的婴儿明显较多(RR 3.83,95% CI 1.24—11.87)。

在含183名婴儿的一项试验中,与肌注地塞米松相比,口服地塞米松使新生儿败血症发生率增加(RR 8.48,95% CI 1.11—64.93)。 在报告的其它结局上未见统计学意义差异。 在一项对醋酸倍他米松与磷酸倍他米松进行比较的含69名婴儿的小型试验中,任何所报告的结局均未见差异。

4. 讨论

4.1. 结果的适用性

评价中的大部分研究是在工业化国家进行的。 不同地区在特定孕龄的呼吸窘迫综合征风险上可能不同。 因此有必要利用当地数据确定婴儿有呼吸窘迫综合征或脑室周围出血风险的孕龄。 从生物学原理说,没有理由认为皮质类固醇激素治疗,在改善不同人群确诊有呼吸窘迫征和其它早产并发症风险胎儿的结局上,各地区间的效果不同(个人观点)。

4.2. 干预的实施

皮质类固醇治疗相对低廉。 如果有能够诊断早产风险孕妇并进行肌肉注射的技术熟练的健康保健人员,在初级保健机构进行皮质类固醇激素治疗是可行的。 只要保健服务的基础设施合理,就不必进行专门的机构调整。 皮质类固醇激素治疗应纳入综合的孕产妇保健服务中,并编入官方孕产妇保健指南。 所有产科机构都应提供地塞米松或倍他米松,并应将其列入国家基本药物名单。 我们在南非的经验是,如同在其它低收入国家(如泰国)的情况一样,保健服务人员很乐意使用产前皮质类固醇激素治疗。

实施皮质激素治疗的主要障碍是难以识别有早产风险的孕妇,及时予以皮质激素冶疗。 这需要能有效和充分发挥作用的产前服务。 该干预的成功实施涉及: 对保健服务人员进行皮质类固醇治疗的效果和实施方法的教育;引进皮质激素治疗方案;识别风险孕妇,包括高血压和蛋白尿的有效产前筛查,因为先兆子痫是低收入国家早产的重要原因;以及向孕妇提供信息。 必须向孕妇提供信息重点,在出现如早产宫缩、胎膜早破及先兆子痫的症状等妊娠并发症第一征兆时,及时报告医疗机构。

目前的证据支持应用地塞米松作为首选治疗: 每12小时给药6毫克,4次。 然而,如果得不到地塞米松,可应用倍他米松: 每24小时给药12毫克,两次。

4.3. 对研究的意义

没有必要开展有关产前皮质激素治疗有效性的进一步试验。 相反,应将研究方向定为在不同条件下有效实施该干预的方法。 同样有必要对重复皮质类固醇激素治疗的利弊、合适的药物、剂量和给药途径进行进一步研究。

资助来源: 南非Witwatersrand和Fort Hare大学,东开普敦卫生部;WHO长期机构发展基金。

参考文献

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  • Saengwaree P, Liabsuetrakul T. Changing practice on corticosteroids. Journal of the Medical Association of Thailand 2005;88:307–13.

本文的引用应为: Hofmeyr GJ. 皮质类固醇产前应用于有早产风险的妇女: RHL评论(最新修订: 2009年2月2日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: 世界卫生组织。

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