Антенатальное введение кортикостероидов женщинам из группы риска по преждевременным родам

Введение определенных кортикостероидов женщин с риском преждевременных родов вызывает значительное снижение риска осложнений недоношенности, как например, респрираторный дистресс синдром, внутрижелудочковое кровоизлияние и перинатальная смерть. Терапия кортикостероидами должна быть внедрена в структуру службы охраны материнства и включена в официальные протоколы оказания услуг в сфере охраны материнства.

Комментарий БРЗ. Автор: Hofmeyr GJ

1. ВВЕДЕНИЕ

Преждевременные роды являются ведущей причиной перинатальной смертности и инвалидизации и важной проблемой общественного здравоохранения во всем мире (1). Преждевременные роды чаще всего имеют место в бедных районах и среди женщин с высокой частотой инфекций мочеполового тракта. Проблема преждевременных родов в условиях ограниченных ресурсов осложняется нехваткой специализированных отделений для новорожденных, в которых можно применять такие дорогостоящие методы как терапия сурфактантом. Поэтому информация об эффективности антенатального применения кортикостероидов, относительно недорогого вмешательства. особенно актуальна для таких ситуаций. Данный комментарий включает три Кокрановских обзора, посвященных: (i) "оценке воздействия введения кортикостероидов матери перед ожидаемыми преждевременными родами на плод и неонатальную заболеваемость и смертность, на материнскую смертность и заболеваемость и на дальнейшую жизнь ребенка (2); "оценке эффективности и безопасности повторного введения доз(ы) кортикостероидов пренатально" (3); и "оценке воздействия различных схем кортикостероидов на женщин с угрозой преждевременных родов" (4).

2. МЕТОДЫ

Во всех трех Кокрановских обзорах была использована правильная, стандартная Кокрановская методология, включающая всесторонний поиск исследований, включение исследований в соответствии с предварительно установленными критериями качества, прозрачным процессом извлечения данных и предварительно определенным анализом.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Антенатальное применение кортикостероидов для ускорения созревания легких плода у женщин с риском преждевременных родов.

Кокрановский обзор был обновлен в 2006 году, в него включили 21 исследование, в котором принимали участие 3885 женщин и 4269 младенцев. Этот обзор обнаружил, что прием определенных кортикостероидов женщинами, для которых существует риск преждевременных родов, существенно снижает риск осложнений, связанных с недоношенностью, таких как комбинированная смертность плода и новорожденного, респираторный дистресс-синдром, кровоизлияние в желудочки мозга, некротизирующий энтероколит, системные инфекции и задержка ребенка в развитии. Преимущества были обнаружены тогда, когда лечение начинали между 26 и 35 неделями гестации, и у детей, рожденных через 1-7 дней после начала лечения, и также для подгруппы женщин с преждевременным излитием околоплодных вод и гипертензией. Комбинированный показатель смертности плода и новорожденного снизился даже у детей, рожденных в течение менее 24 часов после приема первой дозы.

Никаких преимуществ в плане начала лечения или рождения детей до 26 недель гестации, а также детей, родившихся более чем через 7 дней после лечения не наблюдалось. В отношении детей, рожденных после 36 недель, наблюдалась тенденция к повышению комбинированного показателя смерти плода и новорожденного.

Масса тела при рождении была снижена у детей, рожденных через 1-7 дней и более 7 дней после первого приема препарата. В одном исследовании, в которое набирали женщин с тяжелой преэклампсией, говорится, что получающие лечение женщины подвержены повышенному риску развития гестационного диабета.

Доказательства, полученные в ходе эпидимиологических исследований и исследований на животных, свидетельствуют о том, что дородовый контакт с кортикостероидами может иметь отдаленные побочные эффекты, в том числе нарушения толерантности к глюкозе и гипертензию. Исследования на животных показали также нарушение развития мозга.

В ходе наблюдения потомка в рамках одного исследования в возрасте 30 лет не обнаружили никаких заболеваний, кроме увеличения высвобождения инсулина в ответ на нагрузку 75 г глюкозы.

Эффективные схемы кортикостероидотерапии включают в себя: бетаметазона 12 мг в/м, 2 приема с интервалом 24 часа; или дексаметазона 6 мг в/м 4 приема через каждые 12 часов. Исследования с метилпреднизолоном были исключены, потому что этот стероид, как было показано, нарушает трансплацентарный транспорт. Данный обзор обнаружил косвенные доказательства большего снижения частоты респираторного дистресс-синдрома на фоне бетаметазона, чем на фоне дексаметазона, а дексаметазон существенно повышал риск пуэрперального сепсиса (см. iii ).

3.2 Повторное пренатальное введения кортикостероидов женщинам с риском преждевременных родов для профилактики респираторного заболевания у новорожденных

Этот обзор включает в себя пять исследований с участием 3600 женщин. Во всех пяти исследованиях, все из которых были высокого методологического качества, терапию кортикостероидами повторно проводили женщинам, получившим один курс кортикостероидов за неделю или более до того. В четырех из них был прием двух доз бетаметазона 12 мг, а в одном - однократный прием, повторяемые еженедельно. Один или несколько курсов кортикостероидов связывали с уменьшением количества случаев тяжелых легочных заболеваний [относительный риск (ОР) 0.60; 95% доверительный интервал (ДИ) 0.48–0.75]; серьезной младенческой заболеваемости (ОР 0.79; 95% ДИ 0.67–0.93). С другой стороны в одном исследовании наблюдалось снижение показателя Z массы тела при рождении (ОР -0,13, 95% ДИ -0,26 - -0,00), а в двух исследованиях наблюдался повышенный риск рождения с параметрами, не соответствующими сроку гестации (ОР 1,63, 95% ДИ 1,12 - -2,37). Остальные исходы не были статистически значимыми. Однако данные этих исследований не обеспечили обзор достаточной статистической мощностью, чтобы оценить важные редко встречающиеся исходы, такие как перинатальная/младенческая смертность (ОР 0.53; 95% ДИ: 0.18–1.57). В одном исследовании с участием 160 женщин с преждевременным разрывом околоплодного пузыря не наблюдалось статистически значимого снижения частоты респираторного дистреса, а частота материнского хориоамнионита была повышена (ОР 1,56, 95% ДИ 1,05 - -2,31). В одном исследовании были представлены данные по подгруппе женщин, получавших 4 или более повторных курсов кортикостероидов: масса тела при рождении была значительно ниже (ВРС -161, 95% ДИ от -291 до -31). Преимущества в плане респираторного дистресса и доказательства нарушения роста и развития наблюдались как в исследованиях приема одной дозы. так и двух доз, повторяемых еженедельно.

Авторы пришли к заключению, что несмотря на краткосрочные преимущества повторных курсов кортикостреидов в плане дыхательной функции, в плане потенциального риска и отдаленных эффектов доказательств недостаточно, чтобы оправдать использование в клинической практике повторных доз кортикостероидов, и что нужны дальнейшие исследования (в нескольких исследованиях продолжается период наблюдения).

3.3 Применение различных кортикостероидов и схем для ускорения созревания легких плода у женщин с риском преждевременных родов.

В данный обзор, опубликованный в 2008 году, включено десять исследований, в которых участвовали 1089 женщин и 1161 младенцев. В данном обзоре было выявлено, что дексаметазон уменьшает число случаев внутрижелудочкового кровоизлияния по сравнению с бетаметазоном (ОР 0.44, 95% ДИ 0.21–0.92; четыре исследования, 549 младенцев). По другим первичным исходам, включающим респираторный дистресс синдром, бронхолегочную дисплазию, тяжелое внутрижелудочковое кровоизлияиние, перивентрикулярную лейкомаляцию, перинатальную смерть или среднюю массу тела, не было выявлено никаких статистически значимых отличий. Результаты по биофизическим параметрам были неоднородными, однако важных отличий не было замечено по этим или любым вторичным исходам за исключением того, что в одном исследовании с участием 105 младенцев, значительно больше детей из группы дексаметазона поступили в отделение интенсивной терапии новорожденных по сравнению сгруппой, получавшей бетаметазон (ОР 3.83, 95% ДИ 1.24–11.87).

Сравнение применения дексаметазона РО с его внутримышечным введением увеличило число случаев неонатального сепсиса (ОР 8.48, 95% ДИ 1.11–64.93) в одном исследовании с участием 183 детей. По другим сообщенным исходам не было отмечено никаких значимых отличий. В одном маленьком исследовании 69 младенцев, в котором сравнивали бетаметазон ацетат и фосфат с фосфатом бетаметазона не было отмечено никаких отличий по любым сообщенным исходам.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. ПРИМЕНИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ

Большинство исследований, включенных в обзор, были проведены в промышленно развитых странах. Риск респираторного дистресс синдрома в определенном гестационном возрасте может отличаться в разных условиях. Поэтому, вероятно, нужно будет использовать местные данные, чтобы определить сроки гестации, когда дети подвергаются риску развития респираторного дистресс-синдрома или перивентрикулярного кровоизлияния.. Нет биологических причин ожидать, что терапия кортикостероидами не будет в той же мере эффективна во всех условиях в улучшении исходов для плодов с риском развития респираторного дистресса и других осложнений или преждевременных родов в разных популяциях (личное мнение).

4.2. ВНЕДРЕНИЕ ОБСУЖДАЕМОГО ПОДХОДА

Терапия кортикостероидами относительно недорогостоящая. Вполне возможно внедрить терапию кортикостериодами в практику ЛПУ первичного уровня оказания помощи при условии, что там будут работать квалифицированные медработники, которые смогут выявлять женщин группы риска по преждевременным родам и делать им внутримышечные инъекции. При наличии подходящей медицинской инфраструктуры специальные организационные изменения не нужны. Терапия кортикостероидами должна быть включена в комплексные услуги по охране материнства, а также в официальные методические рекомендации по оказанию помощи матерям. Бетаметазон или дексаметазон должны быть в наличии во всех роддомах и должны быть включены в национальный Перечень основных лекарственных средств. Наш опыт в Южной Африке показывает, что медицинские работники действительно начали применять антенатальную терапию кортикостероидами и в таких странах с низким уровнем доходов, как Таиланд (5).

Основной преградой на пути внедрения терапии кортикостероидами является своевременное выявление женщин с высоким риском преждевременных родов для назначения такой терапии. Для этого нужна эффективная и активно работающая служба дородовой помощи. Для успешного внедрения этого метода в практику потребуется: обучение медработников по вопросам эффективности терапии кортикостероидами и ее применению; внедрение в практику протоколов терапии кортикостероидами; выявление женщин группы риска, в том числе проведение эффективного дородового скрининга по поводу гипертензии и протеинурии, так как преэклампсия является важной причиной преждевременных родов в странах с низкими доходами населения; и информирование беременных. Такое информирование беременных женщин должно состредотачивать внимание на вопросах необходимости обращения в ЛПУ при первых признаках осложнений беременности, таких как преждевременные схватки, преждевременное излитие околоплодных вод и симптомы преэклампсии.

Современные данные подкрепляют использование дексаметазона в качества препарата первого выбора: четыре дозы по 6 мг через 12 часов. Однако, если дексаметазона нет, можно использовать бетаметазон: две дозы по 12 мг через 12 часов.

4.3. ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ

Дальнейшие исследования эффективности дородовой терапии кортикостероидами не оправданы. Вместо этого исследовательскую деятельность следует нацелить на методы эффективного внедрения данного метода в различных условиях. Также необходимы дополнительные исследования преимуществ и риска повторных курсов терапии кортикостероидами и оптимального препарата, дозы и пути введения.

Поддержка предоставлена: Департамент здравоохранения Eastern Cape, университеты Witwatersrand и Fort Hare, Южная Африка; Грант ВОЗ для долговременного развития учреждений.

Литература

  • Saigal S, Doyle LW. An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood. The Lancet 2007;371(9608):261–9.
  • Roberts D, Dalziel SR. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 3. Art. No.: CD004454; DOI: 10.1002/14651858.CD004454.pub2.
  • Crowther CA, Harding JE. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for preventing neonatal respiratory disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007; Issue 3. Art. No.: CD003935; DOI: 10.1002/14651858.CD003935.pub2.
  • Brownfoot FC, Crowther CA, Middleton P. Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008; Issue 4. Art. No.: CD006764; DOI: 10.1002/14651858.CD006764.pub2.
  • Saengwaree P, Liabsuetrakul T. Changing practice on corticosteroids. Journal of the Medical Association of Thailand 2005;88:307–13.

Данную публикацию следует цитировать: Hofmeyr GJ. Антенатальное введение кортикостероидов женщинам из группы риска по преждевременным родам Комментарий БРЗ (последняя редакция: 2 февраля 2009). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу