Efectos de la suplementación de rutina con hierro oral con o sin ácido fólico durante el embarazo
Comentario de la BSR por Kongnyuy E y van den Broek N
1. RESUMEN DE LA EVIDENCIA
Esta revisión Cochrane (1) evaluó estudios clínicos aleatorizados y cuasi aleatorizados que compararon: (i) el uso de suplementos de hierro diarios (con o sin ácido fólico) con placebo (o sin usar suplemento); (ii) el uso intermitente de suplementos de hierro (con o sin ácido fólico) con suplementos diarios y (iii) el uso intermitente de suplementos de hierro (con o sin ácido fólico) con placebo (o sin usar suplemento).
Fue posible realizar cuatro comparaciones separadas en la revisión.
1.1 Hierro diario (solo) versus ninguna intervención o placebo (29 estudios clínicos)
Las mujeres que recibieron suplementos de hierro diarios tenían menor probabilidad de sufrir anemia a término (definida como < 11.0 g/dl de hemoglobina): 10.9% versus 32.6% (riesgo relativo [RR]: 0.26, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.16 a 0.43). La heterogeneidad entre los estudios clínicos usados para calcular el riesgo relativo, sin embargo, fue considerable. Al utilizar solamente los cuatro estudios clínicos, que fueron de la más alta calidad (en los que participaron 787 mujeres), el resultado general fue el mismo y las mujeres tuvieron una probabilidad significativamente menor de sufrir anemia a término, pero la disminución calculada del riesgo fue menor: 16.2% para mujeres que tomaban suplementos versus 31.2% para mujeres que no tomaban suplementos (RR: 0.56, IC 95%: 0.40 a 0.78).
La concentración de hemoglobina a término demostró ser superior por 0.753 g/dl (IC 95%: 0.44 a 1.066) en las mujeres que tomaron suplementos de hierro diarios. Este aumento fue superior si la dosis de hierro administrada por día era superior y si la suplementación con hierro comenzó después de las 20 semanas de gestación.
La concentración de hemoglobina superior a los 13 g/dl (hemoconcentración) fue más probable en las mujeres que recibieron suplementos, pero esto no fue significativo estadísticamente cuando sólo fueron considerados los estudios clínicos de alta calidad. Por lo tanto, los autores sugieren que estos resultados se interpreten con cautela.
En seis estudios clínicos (cinco de los cuales fueron de alta calidad) se informó si las mujeres tenían o no deficiencia de hierro a término (de acuerdo con dos o más indicadores de laboratorio). La probabilidad de deficiencia de hierro fue significativamente menor en las mujeres que recibieron suplementos de hierro (30.7% versus 54.8%, RR: 0.44%, IC 95%: 0.27 a 0.70). La heterogeneidad entre los estudios clínicos fue considerable, por lo que se recomienda cautela al interpretar estos resultados.
Para los estudios clínicos que evaluaron la anemia ferropénica a término (hemoglobina < 11.0 g/dl y un parámetro de laboratorio que indique deficiencia de hierro como mínimo), la heterogeneidad entre los efectos del tratamiento fue pequeña; puede concluirse que fue menos probable que las mujeres que recibieron una suplementación de hierro diaria tuvieran deficiencia de hierro a término (4.9% versus 15.5%, RR: 0.33, IC 95%: 0.16 a 0.69).
Para los neonatos, la concentración de ferritina a los tres y seis meses demostró ser superior, pero hubo sólo un estudio clínico para cada uno de estos resultados. Curiosamente, se observó que la concentración de hemoglobina en los neonatos se redujo a los seis meses en los recién nacidos de mujeres que habían recibido suplementación de hierro. Nuevamente, esto se basó en un solo estudio. No se observó evidencia de diferencias en anemia severa (definida como < 7.0 g/dl de hemoglobina) ni de que se hubiera realizado (o requerido) transfusión de sangre, pero el número de mujeres para el que dicha información estaba disponible (o se había reunido) era pequeño. No se informaron resultados clínicos como el peso al nacer o parto prematuro en la mayoría de los estudios clínicos y la información limitada no sugirió diferencias considerables.
Tampoco hubo diferencias significativas en el número de casos en los que se informó diarrea, constipación, náuseas, vómitos o acidez entre las mujeres que tomaban los suplementos de hierro y aquéllas que no los tomaban.
1.2 Hierro diario con ácido fólico comparado con ningún tratamiento (ocho estudios clínicos).
Sólo uno de los ocho estudios clínicos fue de alta calidad. Los datos de cuatro estudios clínicos sugieren que la anemia a término fue menos probable (8.2% versus 35.5%, RR: 0.27, IC 95%: 0.12 a 0.56). Debido a la heterogeneidad, los resultados deben interpretarse con cautela.
1.3 Suplementación de hierro intermitente comparada con ingesta diaria de hierro (dos estudios clínicos)
Ninguno de estos estudios tenía calidad metodológica alta. En los estudios clínicos participaron sólo 254 mujeres y no se encontró evidencia de una diferencia significativa para los resultados limitados que se informaron.
1.4 Suplementación intermitente de hierro (con ácido fólico) comparada con hierro diario con ácido fólico (siete estudios clínicos).
Sólo un estudio clínico tenía calidad alta. La suplementación intermitente fue menos probable que se asocie con la concentración de hemoglobina de más de 13.0 g/dl durante el segundo o tercer trimestre, que la suplementación diaria. (7.75% versus 19.31%, IC 95%: 0.21 a 0.80). Sin embargo, los vómitos fueron más frecuentes con la suplementación intermitente. Los autores de la revisión señalan que esto posiblemente se deba a la dosis de hierro más alta administrada con la suplementación intermitente.
En otras revisiones Cochrane se evalúa la eficacia de los distintos tratamientos para la anemia ferropénica en el embarazo, los efectos de la suplementación con ácido fólico solamente, los efectos del hierro y el ácido fólico combinados con multivitaminas u otras vitaminas individuales (vitamina A).
En esta revisión, los autores incluyeron estudios clínicos aleatorizados y cuasi aleatorizados. Al reconocer las limitaciones de los estudios clínicos cuasi aleatorizados, los autores realizaron análisis de sensibilidad basados en la calidad metodológica de los estudios. Se observó una heterogeneidad significativa entre la mayoría de los resultados, lo que significa que los resultados del metanálisis deben interpretarse con cautela. La heterogeneidad no pudo explicarse mediante los análisis de sensibilidad estándar. Las diferencias entre los estudios clínicos en cuanto a factores metodológicos (como la aleatorización, el ocultamiento de la asignación, el cegamiento y las pérdidas de seguimiento o las diferencias en la manera en que se definen y miden los resultados) pueden producir las diferencias que se observan en los efectos de los tratamientos. La heterogeneidad observada en esta revisión sugiere que o bien los estudios clínicos tienen distintos grados de sesgo o bien miden resultados levemente diferentes (o ambos).
Esta revisión se realizó cuidadosamente y los resultados se presentan con claridad. Los estudios clínicos incluidos cubrieron una gran variedad de poblaciones y grados de anemia al ingresar en cualquiera de los estudios (es decir, el nivel de hemoglobina al comienzo de la suplementación). Entre otros aspectos, los estudios clínicos también incluyeron el contenido preciso de hierro de los suplementos (en algunos casos las diferentes dosis de hierro administradas durante el transcurso de un mismo embarazo) y la duración de la suplementación. Estos factores deben tenerse en cuenta ya que cada uno de ellos influye en los resultados esperados (la concentración de hemoglobina, el nivel del hierro, etc.). Por consiguiente, la interpretación de los datos también es bastante difícil.
Aunque los autores buscaron resultados “clínicos” como el peso al nacer, el parto prematuro y la preeclampsia, se incluyó una cantidad limitada de información sobre esos temas en los estudios. La mayoría de los estudios clínicos se centraron en índices hematológicos como la hemoglobina y medidas de laboratorio del nivel del hierro. Es más probable que los resultados clínicos se asocien con factores causales subyacentes que contribuyen a la anemia en el embarazo (por ejemplo, infecciones crónicas subyacentes que incluyen el paludismo y el VIH y otras deficiencias nutricionales) especialmente en el caso de poblaciones de países en vías de desarrollo.
2. RELEVANCIA EN LUGARES DE ESCASOS RECURSOS
2.1. Magnitud del problema
Se ha estimado que más del 50% de las embarazadas del mundo tienen un nivel de concentración de hemoglobina indicativo de anemia (hemoglobina < 11.0 g/dl). En los países industrializados, la anemia en el embarazo se presenta en menos del 20% de las mujeres, pero aun este nivel de prevalencia se considera de importancia para la salud pública (≥ 10%). Las tasas de prevalencia publicadas para los países en vías de desarrollo oscilan entre el 35% y el 72% para África, entre el 37% y el 75% para Asia y entre el 37% y el 52% para América Latina (2). La anemia no solamente es común, sino que, a menudo, también es severa. Los datos publicados indican que entre el 2% y el 7% de las embarazadas tienen una concentración de hemoglobina menor que 7.0 g/dl y, probablemente, entre el 15% y el 20%, menor que 8.0 g/dl (3). Sin embargo, la información actualizada de muchos países aún es insuficiente; los escasos estudios publicados generalmente tienen tamaños muestrales pequeños y están realizados a nivel hospitalario.
En 1993, el Banco Mundial clasificó a la anemia como la octava causa principal de enfermedad en niñas y mujeres en los países en vías de desarrollo (4). Aunque se supone que la anemia es menos común en mujeres que no están embarazadas, hay una falta de información sobre la prevalencia de anemia en este grupo de población. También se necesitan estudios para evaluar la asociación entre la anemia en el embarazo y los niveles de hemoglobina antes del embarazo.
Cada año, más de 529 000 mujeres mueren por causas relacionadas con el embarazo, y el 99% de estas muertes ocurren en países en vías de desarrollo (5). Una revisión sistemática de las causas de muerte materna informó que la anemia es una causa directa de muerte materna en el 3.7% de los casos en África (media combinada) y en el 12.8% en Asia (6). En muchos casos, puede resultar difícil atribuir la muerte directamente a la anemia, y a menudo existen dificultades al establecer la causa de muerte, especialmente en países en vías de desarrollo, en los que pueden haber contribuido distintos factores. Es probable que la causa responsable de muchas muertes maternas sea la combinación de hemorragia obstétrica y anemia.
2.2. Aplicabilidad de los resultados
La información sobre la asociación entre la anemia y la sobrevida materna u otros resultados del embarazo y perinatales generalmente es limitada y existen severos defectos metodológicos en la mayoría de los estudios (7). Debe tenerse en cuenta que los resultados del embarazo medidos en relación con la anemia también estarán relacionados con causas de anemia subyacentes (VIH, deficiencia de hierro, hemorragia preparto recurrente, etc.). Por ejemplo, se han informado mayores riesgos de parto prematuro (8, 9, 10) y bajo peso al nacer (8, 11, 12), en asociación con la anemia en el embarazo. Ambos problemas son comunes en los países en vías de desarrollo y contribuyen de manera significativa a una alta mortalidad perinatal. Sin embargo, la mayoría de los trabajos publicados sobre este tema provienen de países industrializados, en los que la anemia es mucho menos prevalente, es mucho menos severa y el patrón de factores etiológicos es posiblemente muy diferente. Es poco frecuente que los factores de confusión (como la pobreza, la falta de asistencia a la clínica prenatal y la infección recurrente, que pueden resultar en bajo peso al nacer y prematurez) se examinen conjuntamente con la anemia. Por lo tanto, es necesario realizar otras investigaciones sobre el efecto de la anemia per se sobre el peso al nacer y la prematurez para establecer una relación causal clara.
A pesar de la falta de criterios estrictos y definiciones estandarizadas en los estudios clínicos, a menudo se cree que la anemia relacionada con el embarazo en la región de África subsahariana es el resultado de deficiencias nutricionales, en especial la deficiencia de hierro (13, 14).
Los marcados cambios fisiológicos que tienen lugar durante el embarazo también influyen en las mediciones de laboratorio utilizadas para evaluar el nivel del hierro y hacen necesaria una redefinición de los valores discriminatorios para el diagnóstico de deficiencia de hierro en el embarazo (15).
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que las deficiencias de micronutrientes (por ejemplo, la deficiencia de hierro) se estudian generalmente de manera aislada pero, de hecho, es muy probable que ocurran juntas y en muchos casos se observará una deficiencia de multimicronutrientes. Una deficiencia de folato, vitamina C, vitamina A y vitamina B 12 también puede contribuir con la anemia.
Además, existe una compleja interacción entre la deficiencia de multimicronutrientes y la infección. Aunque generalmente se reconoce que el paludismo contribuye con la anemia, se ha analizado el papel de otras infecciones crónicas (16) pero no se ha estudiado exhaustivamente en embarazadas. En la última década, la infección con el VIH se ha vuelto más prevalente, y ahora debe considerarse un posible factor etiológico para la anemia, especialmente en los países en vías de desarrollo (17, 18).
Por lo tanto, los posibles factores etiológicos responsables de la anemia son muchos y se espera que su contribución relativa varíe según el área geográfica, además de la estación.
2.3. Implementación de la intervención
Muchos países en vías de desarrollo tienen la política de recomendar la suplementación con hierro de rutina a todas las embarazadas. Los resultados de esta revisión apoyan a esta política. Los efectos secundarios no deseados se mencionan frecuentemente como el motivo por el cual las mujeres no toman estos suplementos. Sin embargo, prácticamente no existe evidencia alguna de estos efectos. En la práctica, en la mayoría de las clínicas prenatales de estos lugares, los comprimidos de hierro no están disponibles de manera sistemática o gratuita. Se debe abordar este problema.
Los suplementos de hierro deben estar disponibles en todos los niveles de atención (primario, secundario y terciario). Estos deben ser suplementos de ácido fólico como mínimo, pero también pueden ser válidas otras combinaciones multivitamínicas (consulte las revisiones Cochrane relacionadas).
El grado de aumento en la hemoglobina que puede lograrse con los suplementos de hierro dependerá de la concentración de hemoglobina al inicio de la suplementación, el nivel del hierro al inicio de la suplementación, la absorción de hierro y otros factores que contribuyen con la anemia (incluidas otras deficiencias de micronutrientes e infecciones).
Es necesario realizar un mayor esfuerzo para supervisar y evaluar la implementación de los programas de suplementación de hierro. Hay una falta de información de los países en vías de desarrollo (la incidencia de la anemia y la anemia severa en las embarazadas y las mujeres que no están embarazadas, los niveles de hemoglobina al inicio y al final del embarazo, las medidas del nivel del hierro). Es necesario medir y documentar estos parámetros simples; al menos la concentración de hemoglobina debe medirse una vez durante cada embarazo como mínimo. Esto puede hacerse mediante herramientas simples, como la Escala de Color de la OMS (19) y el sistema HemoCue (20).
3. INVESTIGACIÓN
Actualmente, la carga de problemas de anemia en el embarazo es más alta en los países en vías de desarrollo y en las poblaciones que viven en áreas de escasos recursos. Sin embargo, la mayor parte de la investigación sobre anemia se ha realizado en poblaciones en las que la patología no es tan frecuente. Es necesario realizar una investigación primaria sobre la anemia en lugares de escasos recursos.
En dichas poblaciones, la anemia y la deficiencia de hierro existirán junto con enfermedades concomitantes, como otras deficiencias de micronutrientes, además de infecciones que afectan la concentración de hemoglobina y el nivel del hierro. Además, en estos lugares la suplementación de hierro se administrará junto con, por ejemplo, vitamina A, otras vitaminas o micronutrientes, antirretrovirales, antihelmínticos y profilaxis para el paludismo. Al planificar los estudios, será necesario considerar esto cuidadosamente.
Es probable que resultados como el parto prematuro, el peso al nacer, la mortalidad perinatal relacionada con el bajo peso al nacer, etc., dependan de otros factores además de la anemia y el nivel del hierro per se, y tal vez no sea realista esperar que la suplementación de hierro tenga algún efecto sobre ellos.
El tema de la “hemoconcentración” ha recibido mucha atención en los últimos años, pero es necesario realizar más investigaciones para esclarecer la relevancia del mismo si se tienen en cuenta factores como el grado de expansión plasmática (fisiológica) durante el embarazo.
Fuentes de financiación: ninguna
Agradecimientos: ninguno
Referencias
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Este documento debería citarse como: Kongnyuy E. van den Broek N. Efectos de la suplementación de rutina con hierro oral con o sin ácido fólico durante el embarazo: Comentario de la BSR (última revisión: 4 de enero de 2007). La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud.