围孕期补充叶酸和/或多种维生素预防神经管缺陷

妇女受孕前后服用叶酸补剂,生育神经管缺陷婴儿的可能性较小。 在发展中国家普遍实施该项干预,可能并非易事。 反之,重点向高危人群的新婚夫妇,以及以前有过神经管缺陷孩子的夫妇提供铁-叶酸药片却是可行的。

RHL评论 由Bhutta ZA和Hasan B撰写

1. 证据总结

该评价的主要目的是确定围孕期服用叶酸和/或多种维生素(FMV)是否有有益效应,如有,主要对神经管缺陷(NTDs),但也对其它先天缺陷和胎儿存活的有益效应如何。

Meta分析包含4个试验。 分析结果证明补充叶酸对NTDs发生率有有益影响。 接受叶酸补充组分娩NTD新生儿的比值比(OR)是0.28 (95% CI 0.15-0.53)。 对降低神经管缺陷的再发率和首次发生率同样有有益影响,比值比分别为(OR: .13;95% CI: 0.03-0.65)和(OR: .32;95% CI: 0.16-0.64). 分析还显示专门补充叶酸与NTDs发生率降低间有统计学意义相关性,补充多种维生素但不补充叶酸则对此无甚益处。 叶酸组和多种维生素组的直接比较表明,叶酸组NTDs发生率有统计学意义降低(OR 0.28;95% CI: 0.09-0.92)。

补充叶酸不引起(诸如自然流产或异位妊娠等)副作用发生率的有统计学意义的增加。 然而,主评价员强调指出,这是应予关注的潜在领域。 纳入Meta分析的4项试验中,有3项表明多胎妊娠增加,但结果未达统计学意义 (OR: 1.4;95% CI: 0.93-2.11). 评价员认为,多胎妊娠率的群体水平增加,即便小量,也会使叶酸补充的危险/有益比发生显著改变。

所包含的4个试验质量各异。 除NTDs外,所有被评估试验均难以确定补充FMV对其它主要先天缺陷发生率有何影响。 然而,总地说, 在显示补充叶酸对NTDs发生率明显有益这点上,所有试验是一致的。

中国进行的一项新的大规模试验(1), 确证了上述发现。 该项准实验性试验在NTDs低发和高发区同时进行,要求准备结婚及婚前检查的妇女每天服用400微克叶酸,直至三个月早孕期末。 围孕期服用叶酸且依从性高的妇女(定义为用药率至少80%)的结果显示,NTDs高发区危险性降低85%,NTDs低发区危险性降低40%。

总之,该评价强烈支持围孕期补充叶酸以预防NTDs。

总的说,检索方法全面,但来自中国(1)和印度(2)的试验未被纳入。 评价对补充叶酸的最有效实施方法进行评估的需求未予足够重视。

虽然主要的衡量结局是NTDs和其他先天畸形,仍应说明补充叶酸对其它不良妊娠结局的影响。 评价员未参考Mahomed撰写的相关 Cochrane 评价(3),该文评价了孕期补充叶酸对多种妊娠结局的影响。

2. 与资源贫乏环境的相关性

2.1. 问题的重要性

介绍发展中国家该问题流行情况的最新资料既少且矛盾。 然而,由于涉及叶酸补充的公共健康干预措施很少,所以先前研究(见下文)提到的发病率,可能尚无明显改变。 如几项流行病学调查所报告,印度的NTDs发生率较高,且因地而异(范围从Kolkata低至1.1/1000活产到Rajasthan州高达18/1000活产)。 另项研究(6)显示,印度某地区NTDs发生率为11.4/1000分娩。 中国的一项研究(7)显示北方河北省NTDs发生率为5-6/1000活产,而南方的浙江和江苏省发生率则低得多(1/1000活产)。 从美国NTDs的发生率可以判断这个问题的重要程度,据1985至1994年的调查(8) ,美国NTDs的发生率为1/1000活产。 WHO1992年报告(9,10)显示血清叶酸水平低于3 ng/ml孕妇的比例,最高的是斯里兰卡(57%),其次为印度(41.6%), 缅甸(13%) 和泰国 (15%)。

2.2. 干预的可行性

由于以下原因,补充叶酸对发展中国家有很大益处。 首先,与发达国家相比,发展中国家NTDs的发生率很高。 叶酸补充易于获得也承担得起。 由于孕期补铁几乎为全球,尤其发展中国家的生殖健康规划所推荐,因而将这两项干预结合起来很容易办到。 然而,关键是在围孕期实施补充叶酸,在主要适应孕妇的公共健康规划中,做到这点并非易事。

一项美国的谷物叶酸强化经济学分析(11)明确证明,强化食物是种补充叶酸的低成本-效果方法。 低水平和高水平强化的效益成本比,估计分别为4.3:1和6.1:1。 对于群体水平大规模补充叶酸计划来说,食品强化这种方法是种潜在的低成本-效果比选择。

2.3. 该Cochrane评价结果的适用性

本评价分析的试验结果显然适用于发展中国家。 印度的一项多中心随机安慰剂-对照试验(2)发现补充多种维生素(含5mg叶酸)同样有益,补充多种维生素组神经管缺陷再发生率为2.9%,安慰剂组为7.0% (p=0.06)。 然而,该评价批评说,试验干预组和安慰剂组的退出率分别为40.7%和39.6%,尽管相似但均极高,这可能影响对数据的解释。

2.4. 干预的实施

Cochrane评价竭力主张尽快实施这项干预。 这点在发达国家能迅速而容易地办到(多数国家已制订了规划),而发展中国家要做到这点可能并不容易。 尤其是在生殖健康规划主要集中于孕期干预、产前保健开始于早孕期后的地区,围孕期干预可能难于实施。 将铁-叶酸片剂治疗的重点转向高危人群中的新婚妇女以及有NTDs生育史妇女是可行的。

2.5. 研究

虽然围孕期补充叶酸预防NTDs的益处似乎已相当明确,仍有几个问题值得深入研究。 这些问题包括,危险人群中最可行且最具成本-效益的大规模补充叶酸方法的确定,最适剂量以及对妊娠结局的其它可能益处的确定。 以下问题值得进一步研究:

  • 由于安慰剂对照试验有悖伦理,所以研究叶酸补充的不同剂量及其降低NTD发生率效果的试验,不仅有助于确定降低NTDs发生率的最低有效剂量(目前认为是0.4mg/天),而且有助于确定降低再发性NTDs发生率的最低剂量(目前认为是4mg/天)。
  • 应进行以社区为基础的有效性试验,寻找成本-效果最好且持久的围孕期提供叶酸补充的方法。 该研究涉及对各种方法,如食品强化、饮食建议、在初级保健门诊提供叶酸补充或者综合法的比较。 红细胞叶酸含量和摄入不同来源叶酸关系的最新研究(12)显示,服用叶酸者平均红细胞叶酸水平较摄入叶酸强化谷物者高。 红细胞叶酸水平高于400mcg /ml(该水平被认为是预防NTDs的最佳水平)者基本上都是服叶酸的。
  • 有几项研究还揭示在孕妇和非孕妇中补充叶酸的比例差别都很大。 调查孕产妇围孕期摄入叶酸的知识、态度和行为的一项研究(13)显示,只有76%的妇女认识到它的重要性,其中仅44%服用了叶酸补充剂。 因此,需对提高叶酸摄入依从性的策略进行深入研究。
  • 虽然叶酸缺乏与NTDs危险性增加的关联证据很多,但也不能排除其他微量营养素缺乏的影响。 应当通过进一步研究确定其他维生素和微量营养素缺乏与NTDs危险的关系。 在这些试验的基础上进行随机对照试验,评价与叶酸一起给予其他补充剂的好处。
  • 对所报道的使用叶酸妇女多胎妊娠率增加的情况应作进一步评估。

参考文献

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本文的引用应为: Bhutta ZA和Hasan B. 围孕期补充叶酸和/或多种维生素预防神经管缺陷: RHL评论(最新修订: 2002年1月7日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: World Health Organization.

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