Прием фолатов и/или поливитаминов в период зачатия для предотвращения дефектов нервной трубки

Женщины, которые в период до и после зачатия принимают препараты фолатов, менее подвержены риску рождения ребенка с дефектами нервной трубки. В развивающихся странах может быть нелегко повсеместно внедрить такую программу. Возможно, вместо этого есть смысл сосредоточить усилия на обеспечении таблетками, содержащими железо и фолаты, новобрачных в популяции высокго риска и супругов, у которых уже рождались дети с дефектами нервной трубки.

Комментарий БРЗ. Авторы: Bhutta ZA и Hasan B

1. РЕЗЮМЕ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ ДАННЫХ

Первичная задача данного обзора состояла в том, чтобы определить положительный эффект, если таковой имеется, от приема фолатов и/или поливитаминов (ФПВ) в период зачатия, в основном, на частоту случаев дефектов нервной трубки (ДНТ), а также и других врожденных патологий, и на показатель выживаемости плода.

В данный мета-анализ были включены четыре исследования. Анализ продемонстрировал положительный эффект приема фолатов на частоту случаев ДНТ. Отношение шансов (ОШ) рождения ребенка с ДНТ в группе, которая получала препараты, составило 0,28 (95% ДИ 0,15--0,53). Такой положительный эффект был в равной степени положительным для снижения показателя повторного случая дефекта (ОШ: 0,13; 95% ДИ: 0,03--0,65) и показателя впервые развившегося дефекта (ОШ: 0,32; 95% ДИ: 0.16-0.64). Данный анализ также продемонстрировал статистически значимую связь между приемом именно фолатов и снижением распространенности ДНТ, в то время как прием поливитаминов без фолатов в этом отношении не демонстрировал такого эффекта. Прямое сравнение групп приема фолатов и поливитаминов показало статистически значимое снижение частоты случаев ДНТ в группе фолатов (ОШ 0,28; 95% ДИ: 0,09 - 0,92).

Статистичеки значимого повышения встречаемости побочных эффектов от приема фолатов, таких как частота самопроизвольных абортов и внематочной беременности, не наблюдалось. Однако главный исследователь, выполняющий обзор, обратил внимание на одну потенциальную проблему. Три из четырех включенных в обзор исследования продемонстрировали учащение случаев многоплодной беременности, хотя результаты не достигли критерия статистической значимости (ОШ: 1,4; 95% ДИ: 0.93-2.11). Исследователи, проводившие обзор, заключили, что даже небольшое учащение случаев многоплодной беременности на уровне общей популяции могут существенно изменить соотношение риска и преимуществ от приема фолатов.

Качесто включенных в обзор исследований было разным. Ни одно из изученных исследований не обладало достаточной мощностью, чтобы определить влияние приема ФПВ на распространенность других серьезных врожденных пороков развития, кроме ДНТ. В целом, однако, все исследования одинаково убедительно демонстрировали стойкий положительный эффект приема фолатов на распространенность ДНТ.

Новое масштабное исследование, проведенное в Китае (1), подтвердило ранее полученные результаты. В рамках этого квази-экспериментального исследования, проведенного в регионах как с низкой, так и с высокой распространенностью ДНТ, женщинам, которые планировали замужество и с этой целью проходили обследование, предлагали принимать 400 мкг фолиевой кислоты до окончания первого триместра беременности. У женщин, которые следовали этой рекомендации и четко соблюдали режим приема (что определялось как прием минимум 80% необходимого количества препарата), наблюдалось снижение риска на 85% в регионах с высокой распространенность ДНТ, и на 40% - в регионах с низкой распространенностью ДНТ.

В целом, обзор однозначно поддерживает применение фолатов в период зачатия с целью предотвращения ДНТ.

В целом, стратегия поиска была адекватной, хотя исследования из Китая (1) и Индии (2) не были включены. Данный обзор должным образом не коснулся вопроса, как определить наиболее эффективный способ приема фолатов.

Хотя основными оцениваемыми исходами были ДНТ и другие врожденные мальформации, следовало бы упомянуть и об эффекте приема фолатов на другие неблагоприятные исходы беременности. Специалисты, подготовившие обзор, не обратились к соответствующему Кокрановскому обзору, проведенному Mahomed (3), который оценивал эффект приема фолатов во время беременности на различные исходы беременности.

2. ЗНАЧИМОСТЬ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕННЫХ РЕСУРСОВ

2.1. Масштабы проблемы

Последние данные, характеризующие распространенность этой проблемы в развивающихся странах, противоречивы и разрознены. Однако, поскольку было мало государственных программ профилактической направленности, предполагавших прием фолатов, вероятно, показатели, указанные в предыдущих исследованиях (цитируемых далее), значительно не изменились. Как сообщают несколько эпидемиологических исследований (4, 5), распространенность ДНТ была достаточно высокой и варьировала в различных регионах Индии (от низкой 1,1/1000 живорожденных в Kolkata до такой высокой как 18/1000 живорожденных в штате Rajasthan). Еще в одном исследовании (6) указывается, что в одном из регионов Индии распространонность ДНТ составила 11,4/1000 новорожденных. Исследование из Китая (7), продемонстрировало, что в северной провинции Hebei распростраенность ДНТ составила 5--6/1000 живорожденных, в то время как в южных провинциях Zhejiang и Jiangsu этот показатель был гораздо ниже (1/1000 новорожденных). О масштабах проблемы можно судить по показателю распространенности в США, который согласно данным исследования (8) составил в период между 1985 и 1994 гг. 1/1000 живорожденных детей. В отчете ВОЗ за 1992 г. (9, 10) сказано, что процент беременных с уровнем фолиевой кислоты в сыворотке менее 3 нг/мл был выше всего у беременных в Шри-Ланке (57%), затем в Индии (41,6%), Мьянме (13%) и Таиланде (15%).

2.2. Практическая осуществимость вмешательства

Прием фолатов был бы очень полезен в условиях развивающихся стран по нескольким причинам. Во-первых, распространенность ДНТ в развивающихся странах очень высокая по сравнению с развитыми странами. Препараты фолиевой кислоты есть в наличии и доступны по цене. Поскольку препараты железа рекомендуют применять во время беременности практически повсеместно, особенно в рамках программ поддержки репродуктивного здоровья в развивающихся странах, будет удобно совмещать обе программы. Однако главное условие - принимать препараты фолиевой кислоты и до, и после зачатия, что, возможно, будет непросто сделать в рамках программ, нацеленных исключительно на беременных.

Экономический анализ обогащения злаковых фолиевой кислотой, проведенный в США (11), четко продемонстрировал, что такой метод обогащения пищи фолатами является экономически выгодным. Соотношение между пользой и затратами составило соответственно 4,3:1 для слабого и 6,1:1 для сильного обогащения. Такие методы обогащения пищи - потенциально экономически выгодные опции для широкомасштабных программ приема фолатов на уровне общей популяции.

2.3. Применимость результатов данного Кокрановского обзора

Применимость результатов исследований, включенных в данный обзор, в условиях развивающихся стран очевидна. В рамках мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в Индии (2) наблюдался схожий положительный эффект приема поливитаминов (5 мг фолата), и частота рецидива в группе приема витаминов составила 2,9% в сравнении с 7,0% в группе плацебо (p=0,06). Однако это исследование критиковали за то, что показатель прекращения участия в исследовании был чрезвычайно высоким как в группе вмешательства (40,7%), так и в группе плацебо (39,6%), что могло повлиять на интерпретацию данных.

2.4. Внедрение обсуждаемого подхода

Данный Кокрановский обзор однозначно ратует за наискорейшее внедрение в практику такого профилактического средства. В то время как это можно быстро и легко сделать в развитых странах (в большинстве из которых уже есть такие программы), в развивающихся странах это не так просто. В частности, программы, которые нацелены на период до и после зачатия, сложно реализовывать там, где программы охраны репродуктивного здоровья специально направлены на беременных и дородовая помощь начинает предоставляться после первого триместра. Возможно, вместо этого есть смысл сосредоточить усилия на обеспечении таблетками, содержащими железо и фолаты, новобрачных в популяции высокого риска и тех, у кого уже рождались дети с ДНТ.

2.5. Научные исследования

Несмотря на то что преимущества приема фолатов в период зачатия с целью предотвращения ДНТ уже доказаны, тем не менее есть несколько моментов, заслуживающих дальнейшего исследования. Это определение наиболее реалистичного и экономически эффективного метода охвата популяций, подверженных самому большому риску, определение наиболее оптимальной дозы и других потенциальных положительных эффектов на исход беременности. Дальнейшего рассмотрения заслуживают такие моменты:

  • Поскольку по морально-этическим соображениям проводить плацебо-контролируемые исследования далее не представляется возможным, полезно было бы провести исследование, сравнившее бы разные дозировки фолатов и их эффект на снижение распространенности ДНТ и определившее бы минимальную эффективную дозу для снижения частоты ДНТ (которая сейчас составляет 0,4 мг/день), а также минимальную дозу, необходимую для снижения частоты рецидивов ДНТ (сейчас она составляет 4 мг/день).
  • Необходимо провести исследование эффективности для конкретных сообществ, чтобы определить наиболее экономически выгодный и постоянный метод обеспечения фолатами в период до и после зачатия. Для этого, возможно, нужно будет сравнить такие методы как обогащение пищи, консультации диетолога, обеспечение фолатами на уровне первичной медико-санитарной помощи или использовать сочетание разных методик. Недавно проведенное исследование (12) сравнивало связь между концентрацией фолатов в эритроцитах и способами поступления фолатов в организм и продемонстрировало, что средний уровень фолатов в эритроцитах был выше у тех, кто принимал фолиевую кислоту, чем у тех, у кого в рационе присутствовали блюда из круп и злаков, обогащенных фолиевой кислотой. Уровень фолатов в эритроцитах выше 400 мкг/мл (уровень, который считается оптимальным для предотвращения ДНТ) наблюдался практически только у тех, кто принимал препараты фолиевой кислоты.
  • Несколько иссследований также обнаружили, что как среди беременных, так и небеременных женщин уровень потребления фолатов очень отличается. Одно исследование, котрое изучало информированность женщин, их отношение к приему фолиевой кислоты и практику ее применения в период до и после зачатия (13), показало, что только 76% женщин из общего количества осознавали значение приема фолиевой кислоты, а из них только 44% собственно ее и принимали. Поэтому нужно вести дальнейшую исследовательскую деятельность, чтобы определить стратегии, способствующие улучшению соблюдения режима приема фолиевой кислоты.
  • Хотя доказательств связи между дефицитом фолатов и повышенным риском развития ДНТ более чем достаточно, нельзя исключать и влияние дефицита других микроэлементов. Нужно проводить дальшейшие исследования, чтобы определить связь между распространенностью дефицитов других витаминов и микроэлементов и риском ДНТ. После таких исследований можно будет провести рандомизированные контролированные исследования и оценить положительный эффект приема других препаратов в добавок к фолатам.
  • Информация о повышении частоты многоплодной беременности среди женщин, принимающих фолаты, заслуживает дальнейшего изучения.

Литература

  • Berry RJ, Li Z, Erickson JD, Li S, Moore CA, Wang H, Mulinare J, Zhao P, Wong LY, Gindler J, Hong SX, Correa A. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention [corrected; erratum to be published]. New England journal of medicine 1999;341:1485-1490.
  • Multicentric study of efficacy of periconceptional folic acid containing vitamin supplementation in prevention of open neural tube defects from India. Indian journal of medical research 2000;112:206-211.
  • Mahomed K. Folate supplementation in pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue issue 2, 2001. Oxford: Update software.
  • Sharma JB and Gulati N. Potential relationship between dengue fever and neural tube defects in a northern district of India. International journal of gynecology and obstetrics 1992;39:291.
  • Agarwal SS. Folic acid for prevention of neural tube defects. Bulletin of the nutrition foundation of India 1998;19:5-8.
  • Kulkrani ML, Mathew MA, Reddy V. The range of neural tube defects in southern India. Archives of diseases in childhood 1989;64:201-204.
  • Xiao KZ, Zhang ZY, Su YM et al. Central nervous system congenital malformations, specially neural tube defects in 29 provinces, metropolitan cities and autonomous regions of China. Chinese Birth Defects Monitoring Program. International journal of epidemiology 1990;19:978-982.
  • Centers for Disease Control and Prevention. Surveillance for anencephaly and spina bifida and the impact of prenatal diagnosis. United States, 1985- 1994. Morbidity and mortality weekly report 1996 4444(SS-4):1-13 .
  • WHO. The prevalence of anemia in women: a tabulation of available information. Geneva, World Health Organization 1992;.
  • Basu RN, Sood SK, Ramachandran K, Mathur M, Ramalingaswamy V. Etiopathogenesis of nutritional anemia in pregnancy: a therapeutic approach. American journal of clinical nutrition 1973;26:591-594.
  • Romano PS, Waitzman NJ, Scheffler RM, Randy D. Folic acid fortification of grain: an economic analysis. American journal of public health 1995;85;85:667-676.
  • Brown JE, Jacobs DR Jr, Hartman TJ, Barosso GM, Stang JS, Gross MD et al. Predictors of red cell folate level in women attempting pregnancy. JAMA 1997;277:548-552.
  • Sen S, Manzoor A, Deviasumathy M, Newton C. Maternal knowledge, attitude and practice regarding folic acid intake during the periconceptional period. Public health nutrition 2001;4:909-912.

Данную публикацию следует цитировать: Bhutta ZA и Hasan B. Прием фолатов и/или поливитаминов в период зачатия для предотвращения дефектов нервной трубки: Комментарий БРЗ (последняя редакция: 7 января 2002 года) Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу