Suplementación periconcepcional con folato o multivitaminas para la prevención de los defectos del tubo neural

Las mujeres que toman suplementación de folatos en torno al momento de la concepción tienen menos probabilidades de dar a luz a neonatos con defectos del tubo neural. En los países en vías de desarrollo, puede no ser fácil implementar esta intervención de manera generalizada. Puede ser factible, en cambio, concentrarse en la administración de comprimidos de folato y hierro a las recién casadas en poblaciones de alto riesgo y a aquellas con nacimientos previos con defectos del tubo neural.

Comentario de la BSR por Bhutta ZA y Hasan B

1. RESUMEN DE LA EVIDENCIA

El objetivo principal de esta revisión fue determinar si existía un efecto beneficioso al administrar folato o complejos multivitamínicos durante el período periconcepcional, en particular sobre la incidencia de los defectos del tubo neural pero también sobre otras anomalías congénitas y la sobrevida fetal.

En el metanálisis se incluyeron cuatro estudios clínicos. El análisis demostró un efecto beneficioso de la suplementación con folato sobre la incidencia de los defectos del tubo neural. El odds ratio (OR) del nacimiento de un neonato con defectos del tubo neural en el grupo que recibió suplementación, comparado con el grupo que no recibió suplementación, fue 0.28 (IC 95%: 0.15 a 0.53). Este efecto beneficioso también redujo la recurrencia (OR: 0.13, IC 95%: 0.03 a 0.65) y la presentación del defecto por primera vez (OR: 0.32, IC 95%: 0.16 a 0.64). El análisis también demostró una relación estadísticamente significativa entre la suplementación con folato como monoterapia y la reducción de la prevalencia de los defectos del tubo neural, mientras que la administración de complejos multivitamínicos sin folato tuvo pocos beneficios en este aspecto. La comparación directa entre el grupo folato versus el grupo complejos multivitamínicos indicó una reducción estadísticamente significativa de la incidencia de defectos del tubo neural en el grupo folato (OR 0.28; IC 95%: 0.09 a 0.92).

No se registró un aumento estadísticamente significativo en los efectos adversos de la suplementación con folato, como las tasas de aborto espontáneo o embarazo ectópico. Sin embargo, el revisor principal destacó un área potencial de preocupación. Tres de los cuatro estudios clínicos incluidos en el meta análisis mostraron un incremento en los embarazos múltiples, si bien los resultados no alcanzaron significancia estadística (OR: 1.4, IC 95%: 0.93-2.11). Los revisores admiten que incluso un pequeño aumento de los embarazos múltiples en la población podría alterar notablemente la relación riesgo-beneficio de la suplementación con folato.

La calidad de los cuatro estudios clínicos incluidos fue variada. Todos los estudios evaluados tenían una potencia estadística relativamente baja como para identificar algún impacto de la suplementación con folato y/o complejos multivitamínicos sobre la prevalencia de defectos congénitos serios diferentes de los defectos del tubo neural. En general, sin embargo, todos los estudios concordaron en demostrar un fuerte efecto beneficioso de la suplementación con folato sobre la incidencia de los defectos del tubo neural.

Un nuevo estudio clínico a gran escala, realizado en China (1), corroboró los hallazgos mencionados. En este estudio clínico cuasi experimental realizado en regiones de alta y baja prevalencia de defectos del tubo neural, a las mujeres que planeaban casarse, y que por lo tanto se les realizaba un examen prenupcial, se les pidió que tomaran 400 mcg de ácido fólico diarios hasta el final del primer trimestre de embarazo. Las mujeres que recibieron folato en el período periconcepcional, con un alto índice de cumplimiento terapéutico (definido como tasa de uso del suplemento de 80% como mínimo), presentaron una reducción del riesgo de 85% en la región con tasas elevadas de defectos del tubo neural, y una disminución del riesgo de 40% en la región con tasas más bajas de defectos del tubo neural.

En general, la revisión apoya firmemente la suplementación periconcepcional con folato para la prevención de defectos del tubo neural.

Si bien no se incluyeron los estudios clínicos de China (1) e India (2), la estrategia de búsqueda fue adecuada. La revisión no trata adecuadamente la necesidad de evaluar los medios más efectivos para administrar la suplementación con folato.

Aunque los principales resultados medidos fueron los defectos del tubo neural y otras malformaciones congénitas, debería haberse mencionado el efecto de la suplementación con folato sobre otros resultados adversos en el embarazo. El revisor no hace referencia a la Revisión Cochrane relacionada, cuyo autor fue Mahomed (3), quien evaluó el efecto de la suplementación con folato sobre varios resultados del embarazo.

2. RELEVANCIA EN LUGARES DE ESCASOS RECURSOS

2.1. Magnitud del problema

Los datos recientemente publicados sobre la prevalencia de este problema en países en vías de desarrollo son contradictorios y, a su vez, escasos. Sin embargo, dado que las intervenciones en salud pública que incluyen la suplementación con folato son pocas, es probable que las tasas de prevalencia mencionados en los estudios anteriores (citados más adelante) no se hayan alterado de manera significativa. Como se informó en varios relevamientos epidemiológicos (4, 5), la prevalencia de los defectos del tubo neural fue bastante alta y variada en diferentes regiones de la India (desde 1.1/1000 nacidos vivos en Kolkata hasta 18/1000 nacidos vivos en el estado de Rajasthan). Otro estudio (6) indicó que la prevalencia de los defectos del tubo neural fue de 11.4/1000 nacimientos en una de las regiones de la India. Un estudio realizado en China (7) mostró que, en la provincia norteña de Hebei, las tasas de defectos del tubo neural oscilaron entre 5 y 6 por cada 1000 nacidos vivos, mientras que las tasas fueron mucho más bajas (1 de cada 1000 nacimientos) en las provincias sureñas de Zhejiang y Jiangsu. La magnitud del problema puede calcularse a partir de las tasas de prevalencia en EE. UU., que según una encuesta(8) realizada entre 1985 y 1994 fue de 1 cada 1000 nacidos vivos. Un informe de la OMS realizado en 1992 (9, 10), indicó que el porcentaje de embarazadas con un nivel de ácido fólico sérico inferior a 3 ng/ml fue más elevado entre las embarazadas en Sri Lanka (57%), seguido por India (41.6%), Myanmar (13%) y Tailandia (15%).

2.2. Factibilidad de la intervención

La suplementación con folato sería muy beneficiosa en los países en vías de desarrollo por varias razones. En primer lugar, la prevalencia de los defectos del tubo neural en estos países es muy elevada en comparación con los países desarrollados. Los suplementos de ácido fólico son poco costosos y se obtienen fácilmente. Dado que la suplementación con hierro se recomienda casi universalmente en el embarazo, especialmente en los programas de salud reproductiva de los países en vías de desarrollo, sería conveniente combinar ambas intervenciones. Sin embargo, la clave está en administrar el suplemento de ácido fólico en el período periconcepcional, que quizás no resulte fácil en los programas de salud pública destinados principalmente a las embarazadas.

Un análisis económico del enriquecimiento de cereales con ácido fólico realizado en EE. UU. (11) demostró claramente que el enriquecimiento de alimentos constituía un método costo efectivo para la suplementación con folato. La relación costo beneficio se estima en 4.3:1 para el enriquecimiento de nivel bajo y 6.1:1 para el nivel alto. Estos métodos de enriquecimiento de alimentos son opciones potencialmente costo efectivas para la implementación a nivel poblacional de programas a gran escala de suplementación con folato.

2.3. Aplicabilidad de los resultados de la Revisión Cochrane

La aplicabilidad de los resultados de los estudios clínicos revisados en este análisis es obvia para los países en vías de desarrollo. En un estudio clínico multicéntrico aleatorizado controlado con placebo realizado en India (2), se observó un beneficio similar de la suplementación con complejos multivitamínicos (consistía en 5 mg de folato), con una tasa de recurrencia en el grupo vitaminas del 2.9% en comparación con un 7.0% en el grupo placebo (p = 0.06). Sin embargo, la crítica a este estudio clínico es la tasa extremadamente alta, aunque similar, de deserciones tanto en el grupo intervención (40.7%) como el grupo placebo (39.6%), lo que podría afectar la interpretación de los datos.

2.4. Implementación de la intervención

La Revisión Cochrane defiende firmemente la implementación rápida de esta intervención. Si bien puede implementarse rápida y fácilmente en los países desarrollados (la mayoría de los cuales tiene programas establecidos adecuadamente), quizás no resulte sencillo hacerlo en países en vías de desarrollo. La implementación de las intervenciones periconcepcionales puede llegar a ser complicada, en especial en aquellos lugares donde los programas de salud reproductiva están principalmente dirigidos a las intervenciones en el embarazo y donde la atención prenatal generalmente comienza después del primer trimestre. Puede ser factible, en cambio, concentrarse en la administración de comprimidos de folato y hierro a las recién casadas en poblaciones de alto riesgo y aquellas con nacimientos previos con defectos del tubo neural.

2.5. Investigación

Si bien los beneficios de la suplementación periconcepcional con folato para la prevención de los defectos del tubo neural parecen claros, quedan varias cuestiones que ameritan una investigación más profunda. Entre ellas se incluye la determinación del método de suplementación más factible y más costo efectiva para poblaciones en riesgo, la determinación de la dosis más adecuada y otros beneficios posibles sobre los resultados del embarazo. A continuación, se enumeran los puntos que merecen una consideración más profunda:

  • Dado que un estudio clínico controlado con placebo ya no sería ético, resultaría útil un estudio clínico que determinara las diferentes dosis de suplementación con folato y su efecto en la disminución de la prevalencia de defectos del tubo neural, no sólo para determinar la dosis mínima efectiva (que actualmente se considera de 0.4 mg/día) para la disminución de la incidencia de defectos del tubo neural, sino también la dosis mínima requerida para disminuir la prevalencia de los defectos del tubo neural recurrentes (que actualmente es de 4 mg/día).
  • Debería realizarse un estudio clínico de efectividad a nivel de la comunidad para encontrar el método más costo efectivo y sustentable para la suplementación con folato durante el período periconcepcional. Esto puede implicar comparaciones de abordajes, como el enriquecimiento de alimentos, el asesoramiento nutricional, la suplementación con folato en centros médicos de atención primaria o una combinación de métodos. Un estudio reciente (12) de la relación entre el folato eritrocitario y el consumo de diferentes fuentes de folato demostró que quienes recibían ácido fólico presentaban niveles medios de folato eritrocitario más elevados que quienes consumían cereales enriquecidos con ácido fólico. Se encontraron niveles de folato eritrocitario superiores a 400 mcg/ml (nivel considerado óptimo para la prevención de los defectos del tubo neural) casi exclusivamente entre las mujeres que recibieron suplemento de ácido fólico.
  • Diversos estudios también han revelado tasas de consumo de folato altamente variables tanto por parte de mujeres que estaban embarazadas o no. Un estudio cuyo objetivo era determinar el conocimiento, las actitudes y las prácticas de las madres en cuanto a la ingesta de ácido fólico durante el período periconcepcional (13), mostró que sólo el 76% de las mujeres reconocía su importancia y que sólo el 44% de ellas había recibido suplementos. Por lo tanto, es necesario realizar investigaciones adicionales sobre las estrategias para mejorar el cumplimiento de la ingesta de ácido fólico.
  • Aunque la evidencia que vincula la deficiencia de folato con un mayor riesgo de defectos del tubo neural es dominante, no se puede excluir el efecto adicional de la carencia de otros micronutrientes. Deberían realizarse más investigaciones para determinar la relación entre la prevalencia de las deficiencias de otras vitaminas y micronutrientes y el riesgo de defectos del tubo neural. El seguimiento de dichos estudios podría realizarse con estudios clínicos controlados aleatorizados para evaluar cualquier efecto beneficioso de la administración de suplementos adicionales combinados con folato.
  • La incidencia supuestamente mayor de embarazos múltiples entre mujeres que recibieron suplementos de folato merece una evaluación más profunda.

Referencias

  • Berry RJ, Li Z, Erickson JD, Li S, Moore CA, Wang H, Mulinare J, Zhao P, Wong LY, Gindler J, Hong SX, Correa A. Prevention of neural-tube defects with folic acid in China. China-U.S. Collaborative Project for Neural Tube Defect Prevention [corregido; se publicará la errata]. New England journal of medicine 1999;341:1485-1490.
  • Multicentric study of efficacy of periconceptional folic acid containing vitamin supplementation in prevention of open neural tube defects from India. Indian journal of medical research 2000;112:206-211.
  • Mahomed K. Folate supplementation in pregnancy (Revisión Cochrane). In: La Biblioteca Cochrane, Número 2, 2001. Oxford: Update Software.
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  • Brown JE, Jacobs DR Jr, Hartman TJ, Barosso GM, Stang JS, Gross MD et al. Predictors of red cell folate level in women attempting pregnancy. JAMA 1997;277:548-552.
  • Sen S, Manzoor A, Deviasumathy M, Newton C. Maternal knowledge, attitude and practice regarding folic acid intake during the periconceptional period. Public health nutrition 2001;4:909-912.

Este documento debería citarse como: Bhutta ZA y Hasan B. Suplementación periconcepcional con folato o multivitaminas para la prevención de los defectos del tubo neural: Comentario de la BSR (última revisión: 7 de enero de 2002). La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud.

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