抗惊厥药物预防围生期窒息足月新生儿死亡与疾病

没有证据表明在窒息足月新生儿出现抽搐前,用抗惊厥药预防死亡、抽搐或以后严重神经发育不全是成功的。 因此对未发生抽搐的窒息足月婴儿,不推荐常规使用抗惊厥药物。

RHL评论 由Saloojee H撰写

1. 证据总结

该评价对窒息足月新生儿早期使用(发展为抽搐前)抗惊厥药物预防新生儿死亡、抽搐或以后严重神经发育性残疾的价值进行了评定。 确认九项随机对照试验(RCTs),其中二项被剔除。 然而,评价员认为剩余的这七项研究在样本大小和方法学质量上不足以提供确凿的有益证据。 其中对围生期窒息后巴比妥与传统治疗进行比较的五项试验的Meta分析,也未显示死亡率和致残率有任何差异。

一项1987年在南非进行的未发表的随机试验(1)未纳入该评价。 该研究在56例婴儿中,对联合应用苯巴比妥(20mg/kg体重)和地塞米松(2mg/kg体重/天,肌肉注射3天)与不干预进行比较(1)。 12个月时两组间在死亡率和神经发育状况上无差异。 此结果与该评价的结论相一致。

由于合适的研究极少以及比较的抗惊厥药物和对照各不相同,使评价员的工作复杂化。 纳入该评价的大多数RCTs在方法学上较差-不足之处包括缺少盲法、分配隐秘和安慰剂对照。 而现有研究在窒息定义、研究结局、出生后到进行干预的时间,以及研究结局的定义上也存在差异。 此外,可用于死亡率和神经发育延迟Meta分析的儿童数很少,分别只有228和77例。

根据该评价的结果,对未发生抽搐的窒息足月婴儿,不推荐常规使用抗惊厥药物。

检索策略恰当。 摘要的手工检索仅限于欧洲和美国的儿科会议论文集,以致遗漏了至少一篇来自发展中国家会议的相关摘要。 试验的分析合适。

2. 与资源贫乏环境的相关性

2.1. 问题的重要性

窒息是围生期常见现象,特别在发展中国家,约占所有新生儿死亡的21%(2)。 根据所在地区、时期和对定义窒息标准的不同,据报告窒息发生率从2/1000到27/1000分娩。 继发性脑病是发生严重窒息的较可靠指标。 还有,其发生率在资源缺乏地区为4-9/1000分娩间变化,而发达国家为1-4/1000。 而窒息研究中的抽搐发生率变化很大,可能反映了研究进入标准之严格性的差异。 纳入该评价的研究报道的婴儿抽搐发生率为13-82%。 此外,有证据表明资源贫乏地区窒息后发病率和死亡率均较高(3,4) 。例如,南非中度脑病(2级HIE)婴儿12个月时的神经发育不良发生率为65%,而发达国家研究的相应报告为20-25%(4)。

2.2. 干预的可行性

围生期严重窒息后用抗惊厥药物,尤其以苯巴比妥作为神经保护剂在贫困地区是一种有吸引力的选择。 苯巴比妥几乎在任何地区都能得到、价廉且可静脉或肌肉用药。 然而,苯巴比妥作为神经保护剂在大多数医学中心并不常用,该评价的结果支持不继续应用该药的观点。

2.3. 该Cochrane评价结果的适用性

虽然评价的所有研究均在发达国家进行,但没有理由认为其结论与欠发达地区无关。 抗惊厥药物(主要是苯巴比妥)在资源贫乏地区使用广泛。 然而,如同本评价指出的,该药主要用于新生儿抽搐治疗而非主要的神经保护措施。

围生期窒息发生率在资源缺乏地区居高不下。 由于缺乏简单易行的预防措施,应用作为一次性的简单损伤后干预措施是有吸引力的。 因此,抗惊厥治疗(价廉且相对安全的干预措施)证据的缺乏是令人失望的。

围生期窒息后的神经保护策略对资源缺乏地区的益处可能更大。 这些地区通常在限制神经进一步损伤的专业性支持治疗资源非常有限,所以窒息后死亡率和致残率相对较高(3,4)。

尼日利亚的一项回顾性病例对照研究,对围生期窒息足月儿早期(复苏后1小时内,缺血缺氧性脑病征象出现前)给予低剂量苯巴比妥(10mg/kg体重),发现其后的抽搐发生率比对照组增加3倍,以致于死亡率有增高趋势(5)。 对这一恶性结局没有明确的解释。 呼吸抑制的危险可能与苯巴比妥使用有关。 单次剂量为20mg/kg体重苯巴比妥治疗儿童脑性疟疾,使死亡率危险增加的资料,提示了这种危险性(6)。

2.4. 干预的实施

该评价反对实施该干预措施。

2.5. 研究

尽管本评价得到的是阴性结果,仍可以进行一项随机对照试验,尤其在发展中国家,对窒息婴儿进行大样本研究以取得重要的结局数据。

目前正在对许多潜在药物。 其中包括氧自由基抑制剂和清除剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、钙通道阻滞剂、一氧化氮合成酶抑制剂及低温治疗。 单一药物不可能有效阻断由窒息引起的一系列复杂损伤。 具有协同作用的联合疗法可减少用药量,减轻药物毒性反应,而成功可能性也更大。

我认为在今后研究中对单一抗惊厥药物的治疗效果进行研究的意义不大。 相反,对潜在保护神经作用的各种不同联合疗法进行测试,大样本随机对照多国多中心试验才更可取。 在这种试验中,有理由考虑纳入苯巴比妥成为多种联合疗法研究组中的一种药物,如与低温联合治疗。

重点集中于新生儿脑病的治疗更为恰当。 然而,遗憾的是这方面大部分建议是“根据专家”建议而非依据证据。 目前婴儿窒息治疗的常用措施,包括控制液体摄入量、抬高头部、常规使用抗生素以及已发生抽搐的治疗标准,其有效性均需要通过证据来证实。

资助来源: Stella and Paul Loëwenstein Trust.

致谢: Peter Cooper, Department of Paediatrics and Child Health, University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa.

参考文献

  • Malan AF, Bour F, Molteno C. Phenobarbitone and Dexametasone in Asphyxia neonatorium - a randomized trial (Abstract). 6th Conference on Priorities in Perinatal Care, University of the Witwatersrand, Johannesburg. 1987.
  • Management of the sick newborn. Report of a Technical Working Group, Ankara, 5-8 June 1995. Geneva, World Health Organization. 1996 (Document No. WHO/FRH/MSM/96.12).
  • Saloojee H, Cooper PA. Long-term consequences of perinatal asphyxia. Proceedings of the 14th Conference on Priorities in Perinatal Care. University of Pretoria, Pretoria. 1995.
  • Aggarwal P, Chaudhari S, Bhave S, Pandit A, Barve S. Clinical predictors of outcome in hypoxic ischaemic encephalopathy in term neonates. Annals of tropical paediatrics 1998;18:117-121.
  • Ajayi OA, Oyaniyi OT, Chike-Obi UD. Adverse effects of early phenobarbital administration in term newborns with perinatal asphyxia . Tropical medicine and international health 1998;3:592-595.
  • Crawley J, Waruiru C, Mithwani S, Mwangi I, Watkins W, Ouma D, Winstanley P, Peto T, Marsh K. Effect of phenobarbital on seizure frequency and mortality in childhood cerebral malaria: a randomised, controlled intervention study . The Lancet 2000;355:701-706.

本文的引用应为: Saloojee H. 抗惊厥药物预防围生期窒息足月新生儿死亡与疾病: RHL评论(最新修订: 2007年10月10日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: World Health Organization.

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