Применение противосудорожных препаратов для профилактики смерти и развития осложнений у доношенных новорожденных после перинатальной асфиксии

Нет доказательств успешности применения противосудорожных препаратов до развития судорог у доношенных новорожденных с асфиксией с целью предотвращения летального исхода, судорог или последующую тяжелую неврологическую инвалидность. Следовательно, нельзя рекомендовать регулярное применение противосудорожных препаратов в случае асфиксии у доношенных новорожденных при отсутствии у них судорог.

Комментарий БРЗ. Автор: Saloojee H

1. РЕЗЮМЕ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ ДАННЫХ

Данный обзор изучает значение применения противосудорожных препаратов на ранних этапах (до начала судорог) для предотвращения летального исхода, судорог или последующей тяжелой инвалидности вследствие нарушения развития нервной системы у доношенных новорожденных с асфиксией. Было обнаружено девять рандомизированных контролированных исследований (РКИ), из которых два были исключены. Однако составители обзора посчитали, что семь оставшихся исследований обладают недостаточным методологическим качеством и размером, чтобы предоставить какие-либо доказательства положительного воздействия. Мета-анализ пяти из этих исследований, сравнивающих барбитураты и традиционную терапию по поводу перинатальной асфиксии, также не смог продемонстрировать разницу в показателях смертности и инвалидизации.

Неопубликованное рандомизированное исследование, проведенное в 1987 г. в Южной Африке, не было включено в этот обзор (1). Это исследование сравнивало сочетанную терапию фенобарбитоном (20 мг/кг массы тела) и дексаметазоном (2 мг/кг массы тела в день в/м в течение трех дней) с отсутствием терапии у 56 детей 91). Между двумя группами через 12 месяцев не было обнаружено разницы в показателях смертности и уровня развития нервной системы. Эти результаты совпадают с выводами данного обзора.

Задача составителей обзора усложнялась малочисленностью подходящих исследований, а также тем, что сравнивались разные противосудорожные и использовались разные контроли. Большинство РКИ, упомянутых в систематическом обзоре, были методологически слабыми, их недостатками были неадекватное "ослепление", скрытое отнесение в группы и плацебо-контроль. Обнаруженные исследования также отличались по определению асфиксии, исходам исследования, временем после родов, когда предлагалось вмешательство, и определению исходов исследования. Более того, количество детей, попавших в мета-анализ по показателям смертности и задержке нервно-психического развития, было маленьким, только 228 и 77 соответственно.

На основании этого обзора нельзя рекомендовать регулярное применение противосудорожных препаратов в случае асфиксии у доношенных новорожденных при отсутствии у них судорог.

Стратегия поиска была правильной. Ручной поиск аннотаций ограничивался Европейскими и Американскими педиатрическими конференциями, в результате чего была пропущена минимум одна аннотация по теме из конференций в развивающихся странах. Исследования были проанализированы надлежащим образом.

2. ЗНАЧИМОСТЬ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕННЫХ РЕСУРСОВ

2.1. Масштабы проблемы

Асфиксия - распространенное перинатальное состояние, особенно в развивающихся странах, где она является причиной приблизительно 21% всех случаев смерти новорожденных (2). Показатели распространенности асфиксии находятся в диапазоне от 2 до 27 на 1000 родов в зависимости от места, периода и критериев, используемых для определения асфиксии. Последующее развитие энцефалопатии - более надежный индикатор того, что тяжелая асфиксия имела место. Как уже упоминалось, частота варьирует от 4-9/1000 родов в странах с ограниченными ресурсами до 1-4/1000 в развитых странах. Исследования по асфиксии сообщают о самой разной частоте развития судорог, вероятно, это отражает жесткость критериев включения в то или иное исследование. В рамках исследований, включенных в обзор, сообщалось о судорогах у 13-82% детей. Более того, есть некоторые доказательства, что и смертность, и заболеваемость, ассоциированные с асфиксией, выше в странах с ограниченными ресурсами (3, 4). Например, сообщалось, что у детей 12 месяцев жизни с умеренной энцефалопатией в Южной Африке частота нарушений развивтия нервной системы составляла 65% (ГИЭ 2-ой степени) в сравнении с 20-25% по данным исследований из развитых стран (4).

2.2. Практическая осуществимость вмешательства

Применение противосудорожного препарата, особенно фенобарбитона, в качестве нейропротекторного препарата в случае тяжелой перинатальной асфиксии представляется приемлемой опцией для стран с более ограниченными ресурсами. Фенобарбитон есть в наличии, доступен по цене и может вводиться в/в или в/м практически в любом ЛПУ. Тем не менее, его применение в качестве нейропротекторного препарата в большинстве центров не распространено, и результаты данного обзора должны подкреплять доводы в пользу его дальнейшего неиспользования.

2.3. Применимость результатов Кокрановского обзора

Хотя и все исследования обзора проведены в развитых странах, нет оснований полагать, что выводы нельзя применять в менее развитых странах. Противосудорожные (в основном, фенобарбитон) широко применяются в условиях ограниченных ресурсов. Однако они назначаются в качестве лечения судорог у новорожденных, а не в качестве первичной нейропротекторной стратегии, рассматриваемой в данном обзоре.

Показатели перинатальной асфиксии упорно остаются высокими в странах с ограниченными ресурсами. В отсутствие легко реализуемых превентивных статегий использование простого, однократного вмешательства представляется привлекательным. Поэтому нехватка доказательств в пользу противосудорожной терапии, дешевого и относительно безопасного метода, удручает.

Возможно, что нейропротекторные стратегии в случае перинатальной асфиксии будут иметь больше преимуществ в условиях ограниченных ресурсов. Связанная с асфиксией смертность и инвалидизация здесь выше (3, 4), потому что специализированная помощь, которая могла бы не допустить дальнейшие неврологические поражения у таких детей, зачастую ограничена.

В рамках ретроспективного исследования "случай-контроль", проведенного в Нигерии, введение доношенным детям с перинатальной асфиксией фенобарбитала в малых дозах (10 мг/кг массы тела) на ранних этапах (в течение одного часа после реанимационных мероприятий и до начала признаков гипоксически-ишемической энцефалопатии) ассоциировалось с троекратным увеличением частоты последующих судорог в сравнении с контрольными группами и в дальнейшем с тенденцией к повышению смертности (5). Четкого объяснения этому неблагоприятному исходу не было. Возможно, существует риск угнетения дыхания, ассоциируемого с применением фенобарбитона. Данные о повышенном риске летального исхода на фоне применения однократной дозы фенобарбитона 20 мг/кг массы тела при церебральной малярии у детей говорят в пользу такого риска (6).

2.4. Внедрение обсуждаемого подхода

Данный обзор представляет доводы против внедрения такого вмешательства.

2.5. Научные исследования

Несмотря на отрицательные результаты обзора, возможно, есть смысл в проведении рандомизированного контролированного исследования, особенно в развивающихся странах, с участием большего количества детей с асфиксией и выбрать содержательные критерии оценки исходов.

Сейчас изучаются многие препараты, которые потенциально могут использоваться как терапия спесения после асфиксии. К ним причисляют ингибиторы и поглотители свободных радикалов, антагонисты нейроактивных аминокислот, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы синтазы оксида азота и умеренную гипотермию. Маловероятно, что один "чудодейственный" препарат сможет эффективно приостановить комплекс каскада реакций, вызванных асфиксией. Сочетание терапии с синергическими эффектами может позволить применять небольшие, менее токсичные дозы препаратов с потенциально большим успехом.

Я считаю, что в ходе будущих исследований будет мало пользы от исследования возможных положительных эффектов только одних лишь противосудорожных препаратов. Вместо этого желательнее провести крупные рандомизированные контролированные мультицентровые международные исследования, сравнившие бы различные сочетанные терапии с нейропротекторным эффектом. В этом контексте фенобарбитон заслуживает внимания как один из потенциальных компонентов сочетанной терапии в одной из ветвей исследования, напр., в сочетании с гипотермией.

Внимание следует сосредоточить на том, как лучше лечить детей с энцефалоратией. К сожалению, большинство рекомендаций в этой области базируются на "мнении экспертов", а не на доказанных фактах. Текущая распространенная практика ведения детей с асфиксией, которая требует подтверждения своей эффективности, включает ограничение жидкости, поднятое положение головы, рутинное применение антибиотиков и критерии для лечения установленных судорог.

Поддержка предоставлена: Stella и Paul Loëwenstein Trust.

Благодарность: Peter Cooper, отделение педиатрии и здоровья ребёнка Университета Witwatersrand, Йоганнесбург, Южная Африка.

Литература

  • Malan AF, Bour F, Molteno C. Phenobarbitone and Dexametasone in Asphyxia neonatorium - a randomized trial (Abstract). 6th Conference on Priorities in Perinatal Care, University of the Witwatersrand, Johannesburg. 1987.
  • Management of the sick newborn. Report of a Technical Working Group, Ankara, 5-8 June 1995. Geneva, World Health Organization. 1996 (Document No. WHO/FRH/MSM/96.12).
  • Saloojee H, Cooper PA. Long-term consequences of perinatal asphyxia. Proceedings of the 14th Conference on Priorities in Perinatal Care. University of Pretoria, Pretoria. 1995.
  • Aggarwal P, Chaudhari S, Bhave S, Pandit A, Barve S. Clinical predictors of outcome in hypoxic ischaemic encephalopathy in term neonates. Annals of tropical paediatrics 1998;18:117-121.
  • Ajayi OA, Oyaniyi OT, Chike-Obi UD. Adverse effects of early phenobarbital administration in term newborns with perinatal asphyxia. Tropical medicine and international health 1998;3:592-595.
  • Crawley J, Waruiru C, Mithwani S, Mwangi I, Watkins W, Ouma D, Winstanley P, Peto T, Marsh K. Effect of phenobarbital on seizure frequency and mortality in childhood cerebral malaria: a randomised, controlled intervention study. The Lancet 2000;355:701-706.

Данную публикацию следует цитировать: Saloojee H. Применение противосудорожных препаратов для профилактики смерти и развития осложнений у доношенных новорожденных после перинатальной асфиксии: Комментарий БРЗ (последняя редакция: 10 октября 2007 г.). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу