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Anticonvulsivants dans la prévention de la mortalité et de la morbidité chez les nouveau-nés nés à terme présentant une asphyxie périnatale

Commentaire de la BSG par Saloojee H

1. RÉSUMÉ DES PREUVES

Cette analyse examine la valeur de l'administration précoce (avant la survenue de convulsions) d'anticonvulsivants au nouveau-né dans la prévention du décès, de convulsions et de troubles graves du développement neurologique chez les nouveau-nés à terme présentant une asphyxie. Neuf essais comparatifs randomisés ont été identifiés. Deux d'entre eux ont été exclus. Cependant, les auteurs ont estimé que les sept essais restants ne présentaient pas une qualité méthodologique et une taille suffisantes pour confirmer une preuve quelconque d'effet bénéfique. Une méta-analyse de cinq de ces essais comparant l'administration de barbituriques à un traitement conventionnel à la suite d'une asphyxie périnatale n'a pas non plus permis de montrer de différence entre les taux de mortalité ou de handicap.

Une étude randomisée non publiée, menée en 1987 en Afrique du Sud, n'a pas été incluse dans l'analyse (1). Cette étude comparait l'administration de phénobarbital (20 mg/kg de poids corporel) et de dexaméthasone (2 mg/kg de poids corporel par jour administré par voie intramusculaire pendant 3 jours) à l'absence d'intervention chez 56 nouveau-nés (1). Aucune différence en matière de mortalité et de développement neurologique à 12 mois n’a été trouvée entre les deux groupes. Les résultats sont cohérents avec la conclusion de l'analyse.

Le manque d'études appropriées et les différences parmi anticonvulsivants et témoins dans les comparaisons ont compliqué la tâche des auteurs de l'analyse. La méthodologie de la plupart des essais comparatifs randomisés identifiés dans l'analyse documentaire systématique était faible. Les lacunes incluaient un manque d'insu, de répartition en aveugle et de groupe témoin placebo. La définition de l’asphyxie, les résultats, la période suivant la naissance au cours de laquelle l’intervention était proposée et la définition des résultats variaient également entre les études disponibles. Par ailleurs, le nombre d'enfants contribuant à la méta-analyse concernant la mortalité et le retard de développement était faible, s'élevant respectivement à 228 et 77 enfants.

Au vu des résultats de cette analyse, l'administration systématique d'anticonvulsivants chez les nouveau-nés à terme présentant une asphyxie, en l’absence de convulsions, ne peut pas être recommandée.

La stratégie de recherche était appropriée. La recherche manuelle de résumés était limitée à des comptes rendus de conférences de pédiatrie européennes et américaines, ce qui a conduit à l’omission d’au moins un résumé pertinent issu d'une conférence menée dans un pays en voie de développement. Les essais ont été analysés de façon appropriée.

2. PERTINENCE DANS LES MILIEUX DÉFAVORISÉS

2.1. Étendue du problème

L'asphyxie est une affection périnatale courante, particulièrement dans les pays en voie de développement où elle est responsable de près de 21 % de la mortalité infantile totale (2). Les chiffres publiés de l’incidence de l’asphyxie vont de 2 à 27 pour 1 000 accouchements selon l’endroit, la période et les critères utilisés pour définir l’asphyxie. Le développement consécutif d’une encéphalopathie est un indicateur plus fiable de la survenue d’un épisode d’asphyxie grave. À nouveau, les taux varient avec une incidence de 4 à 9/ 1 000 naissances dans les milieux défavorisés et de 1 à 4/ 1 000 dans les pays développés. Les taux de convulsions varient largement dans les études sur l’asphyxie, reflétant probablement la rigueur des critères d’inclusions. Des convulsions ont été signalées chez 13 à 82 % des nouveau-nés des études incluses dans cette analyse. Par ailleurs, certaines preuves montrent que la mortalité et la morbidité suivant l'asphyxie pourraient toutes deux être supérieures dans les milieux défavorisés (3, 4). Par exemple, un taux d’anomalies du développement neurologique à l’âge de 12 mois de l’ordre de 65 % a été signalé chez les nouveau-nés sud-africains présentant une encéphalopathie modérée (EIH de grade 2) par rapport au taux de 20-25 % relevé dans les études menées dans des pays développés (4).

2.2. Faisabilité de l'intervention

L'administration d'un anticonvulsivant, notamment de phénobarbital, en tant que neuroprotecteur à la suite d'une asphyxie périnatale grave est une option attrayante dans les milieux défavorisés. Le phénobarbital est disponible, peu onéreux et peut être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire dans presque tous les milieux. Son utilisation en tant que neuroprotecteur n’est toutefois pas habituelle dans la majorité des centres et les résultats de cette analyse renforcent les arguments en faveur de la poursuite de sa non utilisation.

2.3. Applicabilité des résultats de la Cochrane Review

Bien que toutes les études passées en revue aient été menées dans des pays développés, aucune raison ne permet de penser que les conclusions de l'analyse ne soient pas pertinentes dans des milieux moins développés. Les anticonvulsivants (principalement le phénobarbital) sont largement utilisés dans les milieux défavorisés. Ils sont toutefois prescrits en traitement des convulsions néonatales plutôt que dans le cadre d'une stratégie neuroprotectrice primaire, analysée ici.

Les taux d'asphyxie périnatale restent dramatiquement élevés dans les milieux défavorisés. En l’absence de stratégie de prévention facile à mettre en œuvre, l’utilisation d’une intervention post-traumatique simple et unique est séduisante. Ainsi, le manque de preuves en faveur du traitement par anticonvulsivants - intervention peu onéreuse et relativement sans danger - est décevant.

Il est possible que les effets bénéfiques des stratégies neuroprotectrices suivant l'asphyxie périnatale puissent être supérieurs dans les milieux défavorisés. Les taux de mortalité et de handicaps à la suite d’une asphyxie y sont plus élevés (3, 4), dans la mesure où les soins de soutien spécialisés, qui pourraient réduire les dommages neurologiques chez ces nouveau-nés, sont souvent limités.

Dans une étude rétrospective cas-témoin menée au Nigeria, l'administration précoce (dans l'heure suivant la réanimation et avant la survenue de signes d'encéphalopathie par hypoxie ischémie) d'une faible dose (10 mg/kg de poids corporel) de phénobarbital chez les nouveau-nés à terme présentant une asphyxie périnatale a été associée à une multiplication par trois de l'incidence des convulsions ultérieures par rapport aux témoins, et en conséquence, à une tendance vers une mortalité accrue (5). Aucune explication claire de ce résultat indésirable n’a été établie. Un risque de dépression respiratoire pourrait être associé à l'utilisation de phénobarbital. Les données relatives au risque accru de mortalité en cas d'administration d'une dose unique de 20 mg/kg de poids corporel de phénobarbital en cas de paludisme cérébral chez l'enfant confortent l'existence de ce risque (6).

2.4. Mise en œuvre de l'intervention

L'analyse argumente contre la mise en œuvre de l'intervention.

2.5. RECHERCHE

Malgré les résultats négatifs de l’analyse, il pourrait y avoir lieu de mener, particulièrement dans les pays en voie de développement, un essai comparatif randomisé portant sur un plus grand nombre de nouveau-nés présentant une asphyxie et permettant d'obtenir des mesures solides de résultats.

De nombreux médicaments potentiels sont actuellement étudiés comme traitements de secours après un épisode d'asphyxie. Ces derniers comprennent des inhibiteurs et des capteurs de radicaux libres, des antagonistes d’acides aminés excitatoires, des inhibiteurs calciques, des inhibiteurs de la synthétase d'oxyde nitrique et l’hypothermie modérée. Il est peu probable qu'un seul médicament « magique » mette efficacement un terme aux cascades complexes de lésions associées à l'asphyxie. L'association de traitements ayant des effets synergiques pourrait permettre d’administrer des doses plus faibles et moins toxiques susceptibles d’être plus efficaces.

Selon moi, l'examen des effets bénéfiques des anticonvulsivants seuls dans de futures études n'aurait qu'un mérite limité. En revanche, des essais comparatifs randomisés à grande échelle, multicentriques et multipays visant à tester différentes associations de traitements neuroprotecteurs potentiels seraient préférables. Dans ce sens, l'inclusion du phénobarbital en tant que médicament dans un groupe d'étude bénéficiant d'un traitement par association multiple, par exemple en association avec l'hypothermie, mériterait d'être envisagée.

Une attention plus particulière devrait être apportée à la prise en charge plus appropriée des nouveau-nés présentant une encéphalopathie. Malheureusement, la plupart des recommandations dans ce domaine reposent sur les « experts » au lieu d’être fondées sur des preuves. Les pratiques actuelles habituellement utilisées dans la prise en charge des nouveau-nés présentant une asphyxie pour lesquelles des preuves de l'efficacité sont nécessaires incluent la restriction en liquide, la surélévation de la tête, l'administration systématique d'antibiotiques et les critères de traitement des convulsions installées.

Sources de soutien : Stella et Paul Loëwenstein Trust.

Remerciements : Peter Cooper, département de pédiatrie et de santé de l'enfant, université du Witwatersrand, Johannesburg, Afrique du Sud.

Références

• Malan AF, Bour F, Molteno C. Phenobarbitone and Dexametasone in Asphyxia neonatorium - a randomized trial (Abstract). 6th Conference on Priorities in Perinatal Care, University of the Witwatersrand, Johannesburg. 1987.
• Management of the sick newborn. Report of a Technical Working Group, Ankara, 5-8 June 1995. Geneva, World Health Organization. 1996 (Document No. WHO/FRH/MSM/96.12).
• Saloojee H, Cooper PA. Long-term consequences of perinatal asphyxia. Proceedings of the 14th Conference on Priorities in Perinatal Care. University of Pretoria, Pretoria. 1995.
• Aggarwal P, Chaudhari S, Bhave S, Pandit A, Barve S. Clinical predictors of outcome in hypoxic ischaemic encephalopathy in term neonates. Annals of tropical paediatrics 1998;18:117-121.
• Ajayi OA, Oyaniyi OT, Chike-Obi UD. Adverse effects of early phenobarbital administration in term newborns with perinatal asphyxia. Tropical medicine and international health 1998;3:592-595.
• Crawley J, Waruiru C, Mithwani S, Mwangi I, Watkins W, Ouma D, Winstanley P, Peto T, Marsh K. Effect of phenobarbital on seizure frequency and mortality in childhood cerebral malaria: a randomised, controlled intervention study. The Lancet 2000;355:701-706.

Ce document doit être cité comme suit : Saloojee H. Anticonvulsivants dans la prévention de la mortalité et de la morbidité chez les nourrissons nés à terme présentant une asphyxie périnatale : Commentaire de la BSG (dernière révision : 10 octobre 2007). Bibliothèque de Santé Génésique de l'OMS ; Genève : Organisation mondiale de la Santé.