低氧缺血性脑病新生儿的降温疗法

对中度到严重低氧缺血性脑病足月新生儿进行低温治疗,可降低死亡或18个月时远期神经发育残疾合并结局。 该评价纳入的试验发现,降温的好处远大于报告的副作用,接受过降温治疗的存活者神经发育残疾风险不增加。

RHL 评论由 Ballot DE 撰写

1. 前言

在发达国家,每百名活产中有3-5名婴儿发生围生儿窒息(出生前后大脑缺氧),每千名活产有0.5-1名婴儿发生低氧缺血性脑病(HIE)性脑损伤(1)。 HIE婴儿死亡率高达60%,而25%的存活婴儿留有明显残障(2)。 没有发展中国家的HIE现患率数据。 然而,根据我自己的观察,资源贫乏地区的围生儿窒息造成的问题甚至更严重,它既是新生儿死亡,又是存活者明显残疾的主要原因。 在这些地区,相当比例窒息的死亡与疾病很可能是源自于缺乏经过培训的医疗健康保健人员和必要设施引起的。

迄今尚无有效方法来治疗HIE;一旦婴儿发生窒息,脑损伤或死亡的发生便无可避免。 对大脑适度降温(摄氏32到34度)被认为是一种有可能防止窒息新生儿脑损伤和死亡的方法。 该Cochrane评价(3)评估HIE新生儿适度脑降温对死亡率和远期神经发育残障,以及临床重要副作用的影响。

2.   评价方法

该系统评价根据Cochrane新生儿评价组指南,应用Cochrane协作组的方法学。 评价作者检索了牛津围生儿试验数据库、Cochrane对照试验中心注册资料库、MEDLINE,对HIE婴儿降温(全身或仅头部)与不降温效果进行比较的随机和半随机试验的摘要与会议论文集。 三名作者独立确定予以纳入的研究,评估它们的质量并提取数据。 从盲法随机分配、盲法干预、随访完整性和盲法结局测定等方面评估每项试验的质量。

查到二十项试验,其中八项随机对照试验纳入该评价。 九项试验因不符合纳入标准被排除,三项试验仍在进行中。 对这八项纳入试验所应用的研究方法,评价作者判断为高质量。

研究对象是有围生儿窒息和HIE证据,没有任何重要先天异常的足月新生儿。 主要结局指标是死亡或18个月时重大神经发育障碍;还确定降温对死亡和单独神经发育结局的影响。 18个月时神经发育障碍的定义是脑瘫、发育迟缓或智力障碍、失明和需助听器的神经性耳聋的总称。 次要结局指标为降温对各单项神经发育方面的影响,降温的副作用发生率以及对出生后前三个月内神经系统功能的影响。 评估降温可能的副作用包括对心率与心律、血压、全血计数(包括血小板计数)和出血倾向、电解质水平以及肾功能的影响。 早期神经功能包括HIE的分级、痉挛、脑电图(EEG)异常程度、磁共振成像(MRI)变化以及婴儿达到能适应母乳喂养的天数。

将纳入评价的所有研究结果合并,进行Meta分析确定相对风险(RR)和风险差(RD);所有结果均报告95%可信区间(CI)。 还计算统计学显著性结果时的需治疗人数(NNT)。 缺失结局结果的婴儿不纳入分析。

3. 评价的结果

共有630名无明显先天异常,中度到严重HIE的接近足月的婴儿纳入研究。

3.1 死亡或重大神经发育残疾

首先,考虑死亡/重大残疾的合并结局。 四项报告神经发育随访的研究(506名婴儿;336名存活者)被纳入该分析,结果显示适度降温明显减少中度到严重HIE新生儿的死亡/重大残疾。 典型RR为0.76(95% CI 0.65–0.89),RD 为 −0.15(95% CI −0.24 至 −0.07),NNT 7 (95% CI 4–14)。 缺失数据的影响不改变以上结果显著性。

当死亡与重大残疾单独作为结局变量考虑时,降温效果不变。 所有八项试验的Meta分析显示,曾降温过的窒息婴儿死亡率明显降低(RR 0.74;95% CI 0.58–0.94;RD −0.09;95% CI −0.16 至 −0.02)。 四项报告神经发育结局的试验也显示,降温使重大神经发育残疾明显减少(RR 0.68;95% CI 0.51–0.92;RD −0.13,95% CI −0.23 至 −0.03)。

评价员接着按降温方法(全身与头部单独降温)分析结局。 全身降温使死亡与重大残疾组合显著降低(RR 0.69,95% CI 0.55–0.86;RD −0.21,95% CI −0.33 至 −0.09)。 同样也使单独死亡数(RR 0.66,95% CI 0.47–0.93;RD −0.13,95% CI −0.23 至 −0.02;NNT 8,95% CI 4–50)和重大神经发育残疾(RR 0.60,95% CI 0.40–0.92;RD −0.17,95% CI −0.31 至 −0.03)数明显降低。 单纯头部降温未显示对降低死亡或重大神经发育残疾发生率有效。

尽管降温使重大神经发育残疾整体降低,但就脑瘫、神经运动迟缓、发育迟缓、失明或需助听神经性耳聋等结局分别考虑时,降温无效果。

3.2 降温的不良影响

降温是安全的,无严重副作用,副作用包括基线心率略慢(RR 5.96,95% CI 2.15–16.49;RD 0.07,95% CI 0.04–0.11),维持血压的需要有边缘显著性增加(RR 1.17,95% CI 1.00–1.38;RD 0.08,95% CI 0.00–0.17),血小板计数低于150 X 10^9/升的婴儿增多(RR 1.55,95% CI 1.14–2.11;RD 0.09,95% CI 0.03–0.15)。

降温不引起任何心律异常,对需输血婴儿数、白细胞计数降低、出血倾向、低血糖、低血钾、排尿量减少或败血症发病率无影响。

3.3 近期神经学功能

降温对出生后前三天内惊厥无影响。 其它结局,包括MRI结果、标准化神经学评估和开始采取吮吸喂养的时间,由于没有报告而无法分析。 亚组分析,例如按降温程度和时间长短,由于缺少这方面信息未作分析。

3.4 脑病程度

评价的作者然后根据窒息婴儿脑病的开始严重程度分析降温效果。 降温显示明显降低严重脑病婴儿死亡/残疾合并结局(RR 0.80,95% CI 0.68–0.94;RD −0.18,95% CI −0.31 至 −0.05;NNT 6,95% CI 3–20)。 当对该组婴儿分别考虑结局时,降温对神经发育残疾单独无效,但使死亡率显著降低(RR 0.72,95% CI 0.56–0.94;RD −0.20,95% CI −0.35 至 −0.04;NNT 5,95% CI 3–25)。 对于中度脑病婴儿,降温使死亡与残疾合并结局略有降低(RR 0.76,95% CI 0.58–1.00;RD −0.12,95% CI −0.23 至 0.00),但对死亡或残疾单独无影响。

4. 讨论

4.1 结果的适用性

评价作者的结论是对中度到严重低氧缺血性脑病足月新生儿进行低温治疗,可使死亡或18个月时远期神经发育残疾合并结局减少。 以上结果同时有统计学和临床重要性,绝对风险降低15%(NNT = 7)。 当分别考虑结局时,降温效果仍然明显;降温降低了死亡几率,如果婴儿存活下来,降温可降低发生神经发育残疾的风险。 而且,降温是安全的,仅有轻微副作用;降温的好处远大于报告的副作用。 另外,曾接受降温治疗的存活婴儿,神经发育残疾几率也不增加。 但试验的质量很好,未对保健护理人员实行盲法,数据无偏倚迹象。 评价员提请注意,已知被随机分配到仍在进行中降温试验的829名婴儿结果未纳入该评价,在将来该发现有可能会得到不同的结果。

所报告的试验是在发达国家,常常是在具有丰富婴儿降温经验,通常是严格按方案执行的卓越中心进行的。 然而,以上结果仍适用于资源贫乏地区,因为从生物学上说没有理由认为贫乏地区婴儿对降温反应会不同。 而且,从降温的成本效益看,如风扇和冰袋在发展中国家的医疗机构是很容易得到的。

4.2. 干预的实施

降温方案开始时应使用严格的指南并在充分监督下在学术中心实施。 降温应在严格监测的新生儿监护病房进行,应由有经验且经过新生儿保健护理培训的医护人员参与。 文化、宗教和传统信仰不太可能影响降温与降温治疗方案。 也必须永远记住,极度低的体温,尤其对低出生体重婴儿是危险的。

该评价中婴儿降温的方法有使用冰袋和关闭加热器转到伺服控制床垫,以及降温帽。 资源贫乏地区的降温方案应使用简单而价廉的方法。 Horn 等 (4)介绍了用伺服控制电扇吹室内空气的脑降温方法。 可通过临床确定合适的降温疗法;与振幅整合的脑电图并不需要(5)。

4.3. 研究的意义

今后的研究课题包括: 发展适用于资源贫乏地区的低费用降温方法;直接比较全身与选择性头部降温对结局的影响;与出生后6小时降温比较,早开始降温(出生后立即降温)的效果;重新加温婴儿的不同方法与时间;适用资源贫乏地区用以确定适合降温干预婴儿的方法;以及其它与脑降温相结合的疗法,如苯巴比妥的作用。

致谢: 感谢Haroon Saloojee教授向世界卫生组织生殖健康图书馆推荐我为潜在评价员。

参考文献

  • Levene MI, Sands C, Grindulis H, Moore JR. Comparison of two methods of predicting outcome in perinatal asphyxia. The Lancet 1986;8472:67-69.
  • Vannucci RC. Current and potentially new management strategies for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy. Paediatrics 1999;85:961-968.
  • Jacobs SE, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane database of systemic reviews 2007;Issue 4. Art No CD003311; D01: 10.1002/14651858 CD003311 pub 2.
  • Horn A, Thompson C, Woods D, Nel A, Bekker A, Rhoda N, Pieper C. Induced hypothermia for infants with hypoxic ischaemic encephalopathy using a servo controlled fan: an exploratory pilot study. Pediatrics 2009;123: e1090- e1098.
  • Sarkar S, Barks JD, Donn SM. Should amplitude integrated electroencephalography be used to identify infants suitable for hypothermic neuroprotection? Journal of Perinatology 2008; 28: 117-122.

本文的引用应为: Ballot DE. 低氧缺血性脑病新生儿的降温疗法: RHL评论(最新修订: 2010年10月1日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: 世界卫生组织。

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