Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией

Терапевтическая гипотермия у доношенных новорожденных с умеренно-тяжелой гипоксической ишемической энцефалопатией снижает сочетанный исход смертности и инвалидности вследствие нарушения развития нервной системы на отдаленных сроках в 18 месяцев. Исследования, включенные в данный обзор, показали, что польза от охлаждения намного превышает сообщенные побочные эффекты и, что среди выживших детей, получавших охлаждающую терапию не было повышения риска инвалидности вследствие нарушения развития нервной системы.

Комментарий БРЗ. Автор:Ballot DE

1. ВВЕДЕНИЕ

В промышленно развитых странах, перинатальная асфиксия (недостаточное поступление кислорода в головной мозг в период до или после рождения) поражает 3-5 новорожденных на 1000 рожденных живыми. При этом у 0.5–1 новорожденного на 1000 рожденых живыми развивается поражение головного мозга в форме гипоксической ишемической энцефалопатии. Почти 60% детей с ГИЭ умирают, а у 25% выживших остаются серьезные дефекты (2). Данных о распространенности ГИЭ в развивающихся странах нет. Однако по моим собственным наблюдениям, перинатальная асфиксия является еще большей проблемой в условиях ограниченных ресурсов -- как главная причина и неонатальной смертности, и значительной инвалидизации выживших. В таких условиях, причиной значительной доли заболеваемости и смертности, вызванных асфиксией, вероятно является нехватка обученных медицинских работников и соответсвующих лечебных учреждений.

До недавнего времени не существовало эффективного лечения ГИЭ; если у новорожденного развивалась асфиксия, невозможно было предотвратить поражение головного мозга или наступление смерти. В качестве способа профилактики поражения мозга и смерти новорожденных с асфиксией было предложено умеренное охлаждение мозга (от 32 до 34 градусов Цельсия). В Кокрановском обзоре (3) оценивается воздействие умеренного охлаждения головного мозга новорожденных с ГИЭ на смертность и развитие тяжелых нарушений развития нервной системы в отдаленном периоде, а также на клинически значимые побочные эффекты.

2. МЕТОДИКА ВЫПОЛНЕНИЯ ОБЗОРА

Данный систематический обзор проведен по методологии Кокрановского сотрудничества в соответствии с методическими рекомендациями Кокрановской проблемной группы по составлению обзоров по неонатологии. Авторы обзора провели поиск рандомизированных и квази-рандомизированных исследований, в которых сравнивается эффект охлаждения (всего тела или только головы) с неохлаждением новорожденных с ГИЭ в Оксфордской базе данных клинических исследований в перинатальном периоде (Oxford Database of Perinatal Trials), Кокрановском центральном реестре контролируемых клинических исследований (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE, резюме и материалах конференций. Три автора независимо друг от друга определили исследования для включения в обзор, оценили их качество и извлекли данные. Методологическое качество вошедших в обзор исследований оценивали на предмет адекватности маскировки рандомизации, маскировки вмешательства, завершенности последующего динамического наблюдения и маскировки метода определения исхода.

Было определено 20 исследований, из которых в обзор включили 8 рандомизированных контролированных исследований. Девять исследований исключили, поскольку они не удовлетворяли критериям включения, а три -- еще продолжаются. Авторы обзора пришли к выводу, что методы исследования, примененные в восьми включенных испытаниях, были высокого качества.

В исследовании участвовали доношенные новорожденные с признаками перинатальной асфиксии и ГИЭ и без каких бы то ни было врожденных аномалий. Главным показателем исхода было сочетание случаев смерти и значительного отставания в развитии нервной системы в возрасте 18 месяцев; также определяли воздействие охлаждения на частоту случаев смерти и показатель развития нервной системы. Дефекты развития нервой системы в возрасте 18 месяцев определяли как сочетание церебрального паралича, отставание в развитии или нарушение интеллекта, слепоту, или нейросенсорную глухоту, требующую применения слухового аппарата. Вторичными показателями исхода были эффекты охлаждения на каждый отдельный компонент развития нервной системы, частота побочных эффектов охлаждения и воздействия на функцию нервной системы в первые три месяца жизни. К оцененным потенциальным побочным эффектам охлаждения относились воздействие на частоту сердечных сокращений и сердечный ритм, артериальное давление, общий анализ крови (включая число тромбоцитов) и тенденцию к кровотечениям, уровни электролитов и функцию почек. Функция нервной системы на ранних сроках включала определение стадии ГИЭ, степень отклонений от нормы на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), изменения на томограмме (МРТ) и время (дни), через которое новорожденный смог должным образом питаться грудным молоком.

Результаты всех включеных в данный обзор исследований были объединены и проведен мета-анализ с целью определения относительного риска (ОР) и разности рисков (РР): по всем результатам сообщили 95% доверительные интервалы (ДИ). Для получения значимых результатов также было рассчитано число больных, которых нужно пролечить для достижения благоприятного эффекта (ЧБНЛ). Детей, по которым не было результатов исхода, не включали в анализ.

3. МЕТОДИКА ВЫПОЛНЕНИЯ ОБЗОРА

В анализ включили 630 детей, родившихся близко к сроку, с умеренно-тяжелой ГИЭ и без явных врожденных аномалий.

3.1 Смерть или тяжелая инвалидность вследствие нарушения развития нервной системы

Сначала рассмотрели сочетанный исход смерти/тяжелой инвалидности. В анализ включили четыре исследования (506 детей; 336 выживших), в которых сообщалось о последующем наблюдении за развитием нервной системы. Они показали, что умеренное охлаждение значительно снижало смертность/тяжелую инвалидизацию у новорожденных с умеренно-тяжелой ГИЭ. Типичный ОР - 0.76 (95% ДИ 0.65–0.89) и РР −0.15 (95% ДИ −0.24 −0.07), ЧБНЛ 7 (95% ДИ 4–14). Допуск на недостающие данные не изменил значимость этих находок.

Польза охлаждения сохранилась и во время отдельного расмотрения смертей и тяжелой инвалидизации в качестве переменных показателей исхода. Мета-анализ всех восьми исследований показал, что смертность новорожденных с асфиксией, которым провели охлаждение, значимо снизилась (ОР 0.74; 95% ДИ 0.58–0.94; РР −0.09; 95% ДИ −0.16 −0.02). В четырех исследованиях, в которых сообщали исходы по развитию нервной системы, было показано, что охлаждение также привело к снижению тяжелой инвалидности вследствие нарушения развития нервной системы (ОР 0.68; 95% ДИ 0.51–0.92; РР−0.13, 95% ДИ −0.23 −0.03).

Затем составители обзора проанализировали исходы по методу охлаждения (всего тела ребёнка или только головы). Охлаждение всего тела было связано со значительным снижением сочетанного показателя смерти и тяжелой инвалидизации (ОР 0.69, 95% ДИ 0.55–0.86; РР −0.21, 95% ДИ −0.33 −0.09). Это также было связано со значимым снижением числа только смертей (ОР 0.66, 95% ДИ 0.47–0.93; РР −0.13, 95% ДИ −0.23 −0.02; ЧБНП 8, 95% ДИ 4–50) и числа выживших с тяжелой инвалидизацией вследствие нарушения развития нервной системы (ОР 0.60, 95% ДИ 0.40–0.92; РР −0.17, 95% ДИ −0.31 −0.03). Изолированное охлаждение головы не показало никаких преимуществ в плане снижения показателя смертности или тяжелой инвалидности вследствие нарушения развития нервной системы.

Хотя охлаждение в целом снижало уровень тяжелой инвалидности вследствие нарушения развития нервной системы, не было никакого преимущества охлаждения по отдельным исходам: церебральному параличу, нейромоторному отставанию, отставанию в развитии, слепоте или нейросенсорной глухоте, требующей применения слухового аппарата.

3.2 Побочные эффекты охлаждения

Охлаждение было безопасным и не вызывало серьезных побочных эффектов, к числу которых относили несколько сниженную исходную ЧСС (ОР 5.96, 95% ДИ 2.15–16.49; РР 0.07, 95% ДИ 0.04–0.11), погранично значимое повышение поддержки артериального давления (ОР 1.17, 95% ДИ 1.00–1.38; РР 0.08, 95% ДИ 0.00–0.17), и большее число детей с числом тромбоцитов ниже 150 X 10^9/литр (ОР 1.55, 95% ДИ 1.14–2.11; РР 0.09, 95% ДИ 0.03–0.15).

Охлаждение не вызывало никакого аномального изменения сердечного ритма и не влияло на число детей, получающих переливание крови, низкое число лейкоцитов, тенденцию к кровотечениям, низкие сахара крови, низкое содержание калия, снижение диуреза и частоту сепсиса.

3.3 Краткосрочная функция нервной системы

Охлаждение никак не влияло на судороги в течение первых трех дней жизни. Другие исходы, в том числе результаты МРТ, стандартного неврологического осмотра и время, когда ребенок начал сосать для получения пищи, нельзя проанализировать из-за отсутствия сообщений. Анализ подгруппы, например, по степени и длительности охлаждения, не проводили по причине отсутствия такой информации.

3.4 Степень энцефалопатии

Авторы обзора затем проанализировали эффекты охлаждения при исходно тяжелой энцефалопатии у детей, перенесших асфиксию. Охлаждение показало значительное снижение сочетанного исхода -- смерть/инвалидность -- у детей с тяжелой энцефалопатией (ОР 0.80, 95% ДИ 0.68–0.94; РР −0.18, 95% ДИ −0.31 to −0.05; ЧБНЛ 6, 95% ДИ 3–20). При отдельном рассмотрении исходов в этой группе детей, охлаждение не приносило никакой пользы в случае только инвалидости вследствие нарушения развития нервной системы, но показатель смертности был значимо ниже (ОР 0.72, 95% ДИ 0.56–0.94; РР −0.20, 95% ДИ −0.35 −0.04; ЧБНЛ 5, 95% ДИ 3–25). У детей с умеренной энцефалопатией охлаждение привело в незначительному снижению сочетанного исхода -- смерть/инвалидность (ОР 0.76, 95% CI 0.58–1.00; РР −0.12, 95% ДИ −0.23 -- 0.00), но никак не повлияло ни на смерть, ни на инвалидность по отдельности.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 ПРИМЕНИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ

Авторы обзора пришли к выводу, что терапевтическая гипотермия у доношенных новорожденных с умеренно-тяжелой гипоксической ишемической энцефалопатией снижает сочетанный исход смертности и инвалидности вследствие нарушения развития нервной системы на отдаленных сроках в 18 месяцев. Эти результаты не только значимы, но и клинически важны, поскольку абсолютное снижение риска составляет 15% (ЧБНЛ = 7). Польза от охлаждения все еще была очевидной при отдельном рассмотрении исходов, охлаждение уменьшало вероятность смерти и, в случае выживания новорожденного, уменьшало риск инвалидности вследствие нарушения развития нервной системы. Более того, охлаждение было безопасным и вызывало лишь незначительные побочные эффекты; польза от него намного превосходила сообщенные побочные эффекты. Также не было увеличения вероятности развития инвалидности вследствие нарушения развития нервной системы среди выживих новорожденных, получавших терапию охлаждением. Качество испытаний было хорошим и, хотя, лица, обеспечивающие помощь, не ослеплялись, не было никаких предположений о наличии предубежденности в этих данных. Авторы обзора не включили предупреждения о том, что результаты по 829 детям, которых, как известно, рандомизировали в продолжающиеся испытания охлаждения, не были включены в данный обзор, а их находки могут в будущем дать другие результаты.

Исследования, о которых сообщалось, были проведены в промышленно развитых странах, часто в образцово-показательных центрах, в которых накоплен богатый опыт по охлаждению новорожденных согласно жестким протоколам. Однако данные находки можно применять и в условиях ограниченных ресурсов, поскольку нет никакой биологической причины считать, что новорожденные в таких условиях будут реагировать на охлаждение иначе. Более того, рентабельные средства для охлаждения - вентиляторы и пакеты со льдом - вероятно доступны лечебным учреждениям в развивающихся странах.

4.2. ВНЕДРЕНИЕ ОБСУЖДАЕМОГО ПОДХОДА

Программы охлаждения сначала следует внедрять в академических центрах с использованием жестких методических рекомендаций и под надлежащим надзором. Охлаждение следует проводить в отделениях интенсивной терапии с надлежащим динамическим наблюдением и выполняться персоналом имеющим опыт и подготовку по оказанию медицинской помощи новорожденным. Культурные, религиозные и традиционные убеждения вряд ли окажут негативное воздействие на охлаждение и программы терапии охлаждением. Всегда следует помнить об опасности избыточной гипотермии, в особенности у новорожденных с очень низкой массой тела.

Методы охлаждения новорожденных в данном обзоре ранжировали от использования пакетов со льдом и отключения обогревателей до матрасов с сервоконтролем и охлаждающих шапочек. В программах охлаждения в учреждениях с ограниченными ресурсами следует применять простые, недорогие методы. Horn и соавторы (4) описали метод церебрального охлаждения с использованием сервоконтролируемого вентилятора, подающего воздух комнатной температуры. Подходящих кандидатов для применения охлаждающей терапии можно определить клинически; не требуется выполнять амплитудно-интегрированого ЭЭГ (5).

4.3. ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ

В будущем следует изучить такие темы: разработка недорогих методов охлаждения подходящих для учреждений с ограниченными ресурсами; прямое сравнение воздействия исходов охлаждения всего тела с селективным охлаждением головы; сравнение эффектов начала охлаждения на ранних сроках (непосредственно после рождения) с охлаждением через 6 часов; различные методы и длительность повторного обогрева ребенка; методы, подходящие для учреждений с ограниченными ресурсами для выявления новорожденных, подходящих для применения охлаждения; и роль других видов терапии в сочетании с охлаждением головного мозга, например, фенобарбитоном.

Благодарность: Я хочу поблагодарить профессора Haroon Saloojee, за то, что он порекомендовал меня Библиотеке репродуктивного здоровья ВОЗ в качестве потенциального составителя обзора.

Литература

  • Levene MI, Sands C, Grindulis H, Moore JR. Comparison of two methods of predicting outcome in perinatal asphyxia. The Lancet 1986;8472:67-69.
  • Vannucci RC. Current and potentially new management strategies for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy. Paediatrics 1999;85:961-968.
  • Jacobs SE, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane database of systemic reviews 2007;Issue 4. Art No CD003311; D01: 10.1002/14651858 CD003311 pub 2.
  • Horn A, Thompson C, Woods D, Nel A, Bekker A, Rhoda N, Pieper C. Induced hypothermia for infants with hypoxic ischaemic encephalopathy using a servo controlled fan: an exploratory pilot study. Pediatrics 2009;123: e1090- e1098.
  • Sarkar S, Barks JD, Donn SM. Should amplitude integrated electroencephalography be used to identify infants suitable for hypothermic neuroprotection? Journal of Perinatology 2008; 28: 117-122.

Данную публикацию следует цитировать: Ballot DE Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией Комментарий БРЗ (последняя редакция: 1 октября 2010 г.). The WHO Reproductive Health Library; Geneva: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу

Документы по теме

Об авторе