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Refroidissement du nouveau-né présentant une encéphalopathie hypoxique-ischémique

Commentaire de la BSG par Ballot DE

1. INTRODUCTION

Dans les pays développés, l'asphyxie périnatale (manque d'oxygène dans le cerveau au moment de la naissance) concerne 3 à 5 nouveau-nés pour 1000 naissances vivantes; 0,5 à 1 nouveau-nés pour 1000 naissances vivantes développent des lésions cérébrales sous forme d'encéphalopathie hypoxique-ischémique (EHI) (1). Près de 60% des nouveau-nés présentant une EHI meurent et 25% des survivants développent un handicap important (2). Nous ne disposons d'aucune donnée décrivant la prévalence de l'EHI dans les pays en voie de développement. Toutefois, ma propre observation est que l'asphyxie périnatale pose un problème accru dans les milieux défavorisés car il s'agit de l'une des principales causes de mortalité néonatale et de handicap important chez les survivants. Dans ces milieux, une grande partie de la mortalité et de la morbidité associées à l'asphyxie est probablement due au manque de personnel de santé formé et d'infrastructures appropriées.

Il y a peu de temps encore, il n'existait aucun traitement efficace de l'EHI; une fois que le nouveau-né présentait une asphyxie, il était impossible d'empêcher les lésions cérébrales ou le décès. Un refroidissement modéré du cerveau (entre 32 et 34 degrés Celsius) a été proposé comme un éventuel moyen de prévention des lésions cérébrales et de la mortalité chez les nouveau-nés présentant une asphyxie. Cette analyse documentaire Cochrane (3) évalue les effets du refroidissement modéré du cerveau des nouveau-nés présentant une EHI sur la mortalité et les anomalies du développement neurologique à long terme, ainsi que sur les effets indésirables cliniquement importants.

2. MÉTHODES DE L'ANALYSE

Les méthodes utilisées pour cette analyse documentaire systématique étaient conformes aux lignes directrices formulées par le Cochrane Neonatal Review Group de la Cochrane Collaboration. La recherche effectuée par les auteurs a porté sur l'Oxford Database of Perinatal Trials, le Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, les résumés et les actes de conférences pour les essais randomisés et quasi-randomisés ayant comparé les effets du refroidissement (soit du corps tout entier, soit uniquement de la tête) à ceux de l'absence de refroidissement chez les nouveau-nés présentant une EHI. Trois auteurs ont identifié les études à inclure, évalué leur qualité et extrait les données, indépendamment. La qualité de chaque essai a été évaluée en fonction des critères de technique en aveugle appliquée lors de la randomisation, lors de l'intervention et lors de l'évaluation des résultats, ainsi que des critères d'exhaustivité du suivi.

Sur les vingt essais identifiés, huit essais comparatifs randomisés ont été inclus dans l'analyse. Sur les douze essais exclus, neuf ne remplissaient pas les critères d'inclusion et trois étaient encore en cours de réalisation. Les auteurs de l'analyse documentaire ont considéré que les méthodes de recherche employées dans les huit essais inclus étaient de très bonne qualité.

Les participants étaient des nouveau-nés à terme présentant une EHI associée à des preuves d'asphyxie périnatale et ne présentant pas d'anomalie congénitale majeure. La principale mesure de résultat était une combinaison de la mortalité ou de l'anomalie majeure du développement neurologique à l'âge de 18 mois. Les effets du refroidissement sur la mortalité et sur le développement neurologique ont également été étudiés séparément. L'anomalie du développement neurologique à l'âge de 18 mois était définie comme la combinaison de l'infirmité motrice cérébrale, du retard de développement ou de la déficience intellectuelle, de la cécité et de la surdité neurosensorielle nécessitant le port d'un appareil auditif. Les mesures de résultats secondaires étaient les effets du refroidissement sur chacune des composantes du développement neurologique, l'incidence des effets indésirables du refroidissement et les effets sur la fonction neurologique au cours des 3 premiers mois suivant la naissance. Les effets indésirables potentiels du refroidissement qui ont été évalués incluaient les effets sur le rythme cardiaque, la pression artérielle, la numération sanguine complète (y compris la numération plaquettaire) et la tendance aux saignements, le taux d'électrolytes et la fonction rénale. Les effets sur la fonction neurologique à court terme incluaient les stades de l'EHI, les convulsions, le degré d'anomalie de l'électroencéphalogramme (EEG), les variations de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et le nombre de jours écoulés avant que le nouveau-né ne commence à s'alimenter correctement au sein.

Les résultats de toutes les études incluses dans l'analyse documentaire ont été combinés et une méta-analyse a été réalisée en vue de déterminer le risque relatif (RR) et la différence de risque (DR); les intervalles de confiance à 95% (IC95) ont été signalés pour tous les résultats. Le nombre de sujets à traiter (NST) a également été calculé pour les résultats significatifs. Les nouveau-nés pour qui il manquait des résultats n'ont pas été inclus dans l'analyse.

3. RÉSULTATS DE L'ANALYSE

Au total, 630 nouveau-nés à terme présentant une EHI modérée à sévère et ne présentant pas d'anomalie congénitale évidente ont été inclus dans l'analyse.

3.1 Mortalité ou anomalie majeure du développement neurologique

Celle-ci a tout d'abord étudié le résultat combiné mortalité/anomalie majeure. Quatre études (506 nouveau-nés; 336 survivants) se penchant sur le suivi du développement neurologique ont été incluses dans cette analyse; elles montraient que le refroidissement modéré permettait de réduire significativement la mortalité et le handicap majeur chez les nouveau-nés qui présentaient une EHI modérée à sévère. Le RR typique était de 0,76 [IC95: 0,65-0,89), la DR de -0,15 [IC95: -0,24 à -0,07) et le NST de 7 [IC95: 4-14]. Les exclusions pour données manquantes n'ont pas altéré l'importance de ces résultats.

Les effets bénéfiques du refroidissement étaient toujours observés lorsque la mortalité et l'anomalie majeure étaient évaluées séparément. La méta-analyse des huit essais a montré que la survenue de décès était significativement moins importante chez les nouveau-nés qui avaient été refroidis suite à une asphyxie (RR = 0,74 [IC95: 0,58-0,94], DR = -0,09 [IC95: de -0,16 à -0,02]). Dans les quatre essais s'intéressant au résultat relatif au développement neurologique, le refroidissement était également associé à une réduction significative des anomalies majeures du développement neurologique (RR = 0,68 [IC95: 0,51-0,92], DR = -0,13 [IC95: de -0,23 à -0,03]).

Les auteurs de l'analyse ont ensuite examiné les résultats en fonction de la méthode de refroidissement employée (de l'ensemble du corps ou uniquement de la tête). Le refroidissement de l'ensemble du corps était associé à une réduction significative du résultat combiné mortalité/anomalie majeure (RR = 0,69 [IC95: 0,55-0,86], DR = -0,21 [IC95: de -0,33 à -0,09]). Il était également associé à une baisse significative de la mortalité seule (RR = 0,66 [IC95: 0,47-0,93], DR = -0,13 [IC95: de -0,23 à -0,02], NST = 8 [IC95: 4-50]) et du nombre de survivants présentant une anomalie majeure du développement neurologique (RR = 0,60 [IC95: 0,40-0,92], DR = -0,17[IC95: de -0,31 à -0,03]). Le refroidissement de la tête seule n'a montré aucun effet bénéfique en matière de diminution du taux de mortalité ou des anomalies majeures du développement neurologique.

Bien que, considérées dans leur ensemble, les anomalies majeures du développement neurologique aient diminué, le refroidissement n'a pas produit d'effets bénéfiques sur les résultats considérés séparément (infirmité motrice cérébrale, retard neuromoteur, retard de développement, cécité ou surdité neurosensorielle nécessitant le port d'un appareil auditif).

3.2 Effets indésirables du refroidissement

L'intervention était sans danger et n'était pas associée à des effets indésirables graves. Les effets indésirables observés incluaient un rythme cardiaque initial légèrement plus faible (RR = 5,96 [IC95: 2,15-16,49, DR = 0,07 [IC95: 0,04-0,11]), une augmentation légèrement significative de la nécessité de maintenir la pression artérielle (RR = 1,17 [IC95: 1,00-1,38, DR = 0,08 [IC95: 0,00-0,17]), et un plus grand nombre de nouveau-nés ayant une numération plaquettaire inférieure à 150 X 10⁹/litre (RR = 1,55 [IC95: 1,14-2,11], DR = 0,09 [IC95: 0,03-0,15]).

Le refroidissement n'a été associé à aucune anomalie du rythme cardiaque ni à aucun effet sur le nombre de nouveau-nés nécessitant une transfusion de sang, l'hypoleucocytose, la tendance aux saignements, l'hypoglycémie, l'hypokaliémie, la diminution du débit urinaire, ou l'incidence de l'infection.

3.3 Fonction neurologique à court terme

Aucun effet n'a été observé sur les convulsions au cours des 3 premiers jours suivant la naissance. Les autres résultats, notamment ceux concernant l'IRM, l'évaluation neurologique standardisée et le temps écoulé avant le début de l'alimentation par succion, n'ont pas été indiqués et n'ont par conséquent pas pu être analysés. En l'absence de ces résultats, aucune analyse de sous-groupes, par exemple en fonction de la température ou de la durée de refroidissement, n'a pu être menée.

3.4 Degré de l'encéphalopathie

Les auteurs de l'analyse se sont ensuite penchés sur les effets du refroidissement en fonction de la sévérité initiale de l'encéphalopathie chez les nouveau-nés présentant une asphyxie. Le refroidissement a entraîné une réduction significative du résultat combiné mortalité/anomalie chez les nouveau-nés qui présentaient une encéphalopathie sévère (RR = 0,80 [IC95: 0,68-0,94], DR = -0,18 [IC95: de -0,31 à -0,05], NST = 6 [IC95: 3-20]). Pris séparément, les résultats ne montraient dans ce groupe de nouveau-nés aucun effet bénéfique en ce qui concerne les anomalies majeures du développement neurologique seules, mais ils mettaient en évidence un taux de mortalité significativement plus faible (RR = 0,72 [IC95: 0,56-0,94], DR = -0,20 [IC95: de -0,35 à -0,04], NST = 5 [IC95: 3-25]). Chez les nouveau-nés qui présentaient une encéphalopathie modérée, si le refroidissement a entraîné une légère baisse du résultat combiné mortalité/anomalie majeure (RR = 0,76 [IC95: 0,58-1,00], DR = -0,12 [IC95: de -0,23 à 0,00]), aucun effet n'a été observé sur ces résultats considérés séparément.

4. DISCUSSION

4.1 APPLICABILITÉ DES RÉSULTATS

Les auteurs de l'analyse documentaire concluent que l'hypothermie thérapeutique chez les nouveau-nés à terme présentant une encéphalopathie hypoxique-ischémique modérée à sévère entraîne une réduction du résultat combiné de la mortalité ou de l'anomalie majeure du développement neurologique à long terme à l'âge de 18 mois. Ces résultats sont significativement et cliniquement importants et sont associés à une réduction absolue du risque de 15% (NST = 7). Les effets bénéfiques du refroidissement demeuraient évidents lorsque les résultats étaient pris en considération séparément; il permettait de réduire le risque de décès et, en cas de survie du nouveau-né, il diminuait le risque de développer une anomalie du développement neurologique. En outre, le refroidissement était une intervention sans danger, n'entraînant que des effets indésirables mineurs; les effets bénéfiques étaient bien supérieurs aux effets indésirables signalés. Par ailleurs, le risque de développer une anomalie du développement neurologique n'était pas accru chez les nouveau-nés survivants ayant bénéficié d'une hypothermie thérapeutique. Même si le personnel soignant avait connaissance du groupe d'intervention, la qualité des essais était bonne et rien ne laisse penser que les données comportaient des biais. Les auteurs ont ajouté une mise en garde avertissant que cette analyse documentaire n'a pas pris en considération les résultats concernant les 829 nouveau-nés randomisés dans des essais en cours portant sur le refroidissement, qui pourraient être différents.

Les essais inclus ont été menés dans des pays développés, pour la plupart dans des centres d'excellence dotés d'une solide expérience en matière de refroidissement des nourrissons et habituellement encadrés par des protocoles stricts. Toutefois, les résultats seraient applicables dans les milieux défavorisés étant donné qu'aucune raison biologique ne permet de suggérer que les nouveau-nés desdits milieux pourraient réagir différemment au refroidissement. En outre, les méthodes de refroidissement offrant un bon rapport coû;t-efficacité, tels que les ventilateurs et les sacs de glace, sont susceptibles d'être disponibles dans les structures de santé des pays en voie de développement.

4.2. MISE EN OEUVRE DE L'INTERVENTION

Des programmes de refroidissement bien encadrés et suivant des lignes directrices strictes devraient d'abord être mis en oeuvre dans les centres universitaires. L'hypothermie thérapeutique devrait être pratiquée dans une unité néonatale de soins intensifs et faire l'objet d'une surveillance adaptée de la part d'un personnel formé et expérimenté en matière de soins néonatals. Les programmes d'hypothermie thérapeutique ne sont pas susceptibles d'être remis en cause par des croyances culturelles, religieuses et traditionnelles. Il convient de toujours garder à l'esprit que l'hypothermie excessive est dangereuse, particulièrement chez les nouveau-nés de faible poids de naissance.

Parmi les méthodes de refroidissement incluses dans cette analyse figuraient l'application de sacs de glace, l'arrêt des appareils de chauffage et l'utilisation de matelas servocommandés ou de couvertures refroidissantes. Les programmes d'hypothermie thérapeutique mis en oeuvre dans les milieux défavorisés devraient opter pour une méthode simple et peu onéreuse. Horn et al. (4) décrivent une méthode de refroidissement cérébrale utilisant un ventilateur servocommandé soufflant de l'air ambiant. Les candidats susceptibles d'être traités par hypothermie thérapeutique peuvent être identifiés cliniquement; un EEG à amplitude intégrée n'est pas nécessaire (5).

4.3. IMPLICATIONS POUR LA RECHERCHE

De plus amples recherches sont nécessaires sur les thèmes suivants: le développement de méthodes de refroidissement peu onéreuses appropriées pour les milieux défavorisés; la comparaison directe des effets du refroidissement du corps dans son ensemble ou de la tête uniquement sur les résultats; les effets du début précoce du refroidissement (directement après la naissance) par rapport à un début plus tardif, 6 heures après; les différentes méthodes et la durée du réchauffement du nouveau-né; les méthodes appropriées permettant d'identifier les nouveau-nés candidats à l'intervention dans les milieux défavorisés; et le rôle d'autres traitements associés au refroidissement cérébral, comme le phénobarbital.

Remerciements: je tiens à remercier le Professeur Haroon Saloojee pour m'avoir recommandée auprès de la Bibliothèque de Santé Génésique de l'OMS en tant que potentiel auteur d'analyse documentaire.

Références

• Levene MI, Sands C, Grindulis H, Moore JR. Comparison of two methods of predicting outcome in perinatal asphyxia. The Lancet 1986;8472:67-69.
• Vannucci RC. Current and potentially new management strategies for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy. Paediatrics 1999;85:961-968.
• Jacobs SE, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane database of systemic reviews 2007;Issue 4. Art No CD003311; D01: 10.1002/14651858 CD003311 pub 2.
• Horn A, Thompson C, Woods D, Nel A, Bekker A, Rhoda N, Pieper C. Induced hypothermia for infants with hypoxic ischaemic encephalopathy using a servo controlled fan: an exploratory pilot study. Pediatrics 2009;123: e1090- e1098.
• Sarkar S, Barks JD, Donn SM. Should amplitude integrated electroencephalography be used to identify infants suitable for hypothermic neuroprotection? Journal of Perinatology 2008; 28: 117-122.

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Ce document doit être cité comme suit: Ballot DE. Refroidissement du nouveau-né présentant une encéphalopathie hypoxique-ischémique Commentaire de la BSG (dernière mise à jour: 1er octobre 2010). Bibliothèque de Santé Génésique de l'OMS; Genève: Organisation mondiale de la Santé.