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Enfriamiento para recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica

Comentario de la BSR por Ballot D. E.

1. INTRODUCCIÓN

En países desarrollados, la asfixia perinatal (falta de oxígeno en el cerebro durante el nacimiento) afecta de 3 a 5 neonatos cada 1000 nacidos vivos, con 0,5 a 1 neonato cada 1000 nacidos vivos que desarrollan un daño cerebral en la forma de encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) (1). Hasta el 60 % de los neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica mueren y el 25 % de los sobrevivientes quedan con una discapacidad significativa (2). Los datos de prevalencia de la encefalopatía hipóxico-isquémica para los países en desarrollo no están disponibles. Sin embargo, mi propia observación es que la asfixia perinatal representa un problema aun mayor en los lugares de escasos recursos, tanto como una causa importante de muerte neonatal como de discapacidad significativa en los sobrevivientes. En dichos lugares, una parte importante de la morbimortalidad debido a asfixia es causada probablemente por la falta de personal de atención de la salud capacitado y de instalaciones adecuadas.

Hasta hace poco tiempo, no había un tratamiento efectivo para la encefalopatía hipóxico-isquémica. Una vez que un neonato presentaba asfixia, no había forma de detener el daño cerebral o la muerte. Se ha propuesto el enfriamiento moderado del cerebro (entre 32 º C y 34 º C) como una forma posible de prevenir el daño cerebral y la muerte en los neonatos recién nacidos asfixiados. Esta revisión Cochrane (3) evaluó los efectos en la mortalidad y la discapacidad en el desarrollo neurológico a largo plazo, además de los efectos secundarios de importancia clínica, del enfriamiento moderado del cerebro en los neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica.

2. MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Esta revisión sistemática se basó en la metodología de la Colaboración Cochrane de acuerdo con las directivas del Grupo Cochrane de Neonatología (Cochrane Neonatal Review Group). Los autores de la revisión realizaron búsquedas en la Base de Datos Oxford de Estudios Clínicos Perinatales (Oxford Database of Perinatal Trials), el Registro Central Cochrane de Estudios Clínicos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE, resúmenes y actas de congresos de estudios clínicos aleatorizados y cuasi aleatorizados que habían comparado los efectos del enfriamiento (ya sea de todo el cuerpo o solo de la cabeza) versus la falta de enfriamiento en neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica. Tres autores identificaron en forma independiente los estudios que se incluirían, evaluaron su calidad y extrajeron los datos. La calidad de cada estudio clínico se evaluó de acuerdo con el cegamiento de la aleatorización, el cegamiento de la intervención, la compleción del seguimiento y el cegamiento de las medidas de resultado.

Se incluyeron en esta revisión ocho estudios clínicos controlados aleatorizados de los cuales se identificaron veinte estudios clínicos. Se excluyeron nueve estudios clínicos porque no cumplían con los criterios de inclusión, y tres estudios clínicos aún estaban en curso. Los métodos de investigación empleados en los ocho estudios clínicos incluidos fueron clasificados por los autores de la revisión como de alta calidad.

Los participantes del estudio fueron neonatos a término con pruebas de asfixia perinatal y encefalopatía hipóxico-isquémica, sin anomalías congénitas graves. La medida de resultado principal fue una combinación de muerte o discapacidad grave del desarrollo neurológico a los 18 meses de edad; también se determinaron los efectos del enfriamiento en la muerte o el resultado del desarrollo neurológico solo. Se definió a la discapacidad en el desarrollo neurológico a los 18 meses de edad como una combinación de parálisis cerebral, retraso en el desarrollo o deficiencia intelectual, ceguera y sordera neurosensorial con necesidad de utilizar audífonos. Las medidas de resultado secundarias fueron los efectos del enfriamiento en cada uno de los componentes individuales del desarrollo neurológico, la incidencia de los efectos secundarios del enfriamiento y los efectos en la función neurológica en el transcurso de los primeros tres meses de vida. Se evaluaron los efectos secundarios potenciales del enfriamiento, incluidos los efectos en la frecuencia y ritmo cardiacos, tensión arterial, hemograma completo (incluido el recuento plaquetario) y tendencia a la hemorragia, niveles de electrolitos y función renal. La función neurológica temprana incluyó las etapas de la encefalopatía hipóxico-isquémica, convulsiones, grado de anomalía del electroencefalograma (EEG), cambios en las imágenes por resonancia magnética (IRM) y cantidad de días hasta que el neonato pudo alimentarse con leche materna satisfactoriamente.

Se combinaron los resultados de todos los estudios incluidos en la revisión y se realizó un metanálisis para determinar el riesgo relativo (RR) y la diferencia de riesgo (DR); se informaron intervalos de confianza (IC) del 95% para todos los resultados. También se calculó el número necesario a tratar (NNT) para los resultados significativos. No se incluyeron en el análisis los neonatos que carecían de resultados.

3. RESULTADOS DE LA REVISIÓN

En el análisis se incluyeron 630 neonatos cerca de término con encefalopatía hipóxico-isquémica de moderada a grave y sin anomalías congénitas obvias.

3.1 Muerte o discapacidad grave en el desarrollo neurológico

En primer lugar, se consideró el resultado combinado de muerte y discapacidad grave. Cuatro estudios (506 neonatos; 336 sobrevivientes) que informaron seguimiento del desarrollo neurológico se incluyeron en este análisis y mostraron que el enfriamiento moderado redujo en forma significativa la muerte/discapacidad grave en neonatos con encefalopatía hipóxico-isquémica de moderada a grave. El RR típico fue de 0,76 (IC 95%: 0,65 a 0,89) y la DR fue de −0,15 (IC 95%: −0,24 a −0,07), el NNT fue de 7 (IC 95%: 4 a 14). El hecho de haber tenido en cuenta los datos faltantes no modificó la significación de estos hallazgos.

El beneficio del enfriamiento permaneció cuando se consideraron de manera independiente la muerte y la discapacidad grave como variables de resultado. El metanálisis de los ocho estudios clínicos mostró que la aparición de muerte estuvo significativamente reducida en los neonatos asfixiados que recibieron enfriamiento (RR: 0,74; IC 95%: 0,58 a 0,94. RD: −0,09; IC 95%: −0,16 a −0,02). En los cuatro estudios clínicos que informaron resultado del desarrollo neurológico, el enfriamiento también mostró una reducción importante de la discapacidad grave en el desarrollo neurológico (RR: 0,68; IC 95%: 0,51 a 0,92. RD: −0,13; IC 95%: −0,23 a −0,03).

Posteriormente, los revisores analizaron resultados según el método de enfriamiento (enfriamiento de cuerpo entero versus enfriamiento de la cabeza sola). El enfriamiento de todo el cuerpo se asoció con una reducción significativa en la combinación de muerte y discapacidad grave (RR: 0,69; IC 95%: 0,55 a 0,86. RD: −0,21; IC 95%: −0,33 a −0,09). También se asoció solo con el número significativamente reducido de muertes (RR: 0,66; IC 95%: 0,47 a 0,93. RD: −0,13; IC 95%: −0,23 a −0,02. NNT 8; IC 95%: 4 a 50) y el número de sobrevivientes con discapacidad grave en el desarrollo neurológico (RR: 0,60; IC 95%: 0,40 a 0,92. RD: −0,17; IC 95%: −0,31 a −0,03). El enfriamiento aislado de la cabeza no mostró ningún beneficio en términos de reducción de la tasa de muerte o discapacidad grave en el desarrollo neurológico.

Aunque la discapacidad grave en el desarrollo neurológico en su conjunto se redujo mediante el enfriamiento, no hubo ningún beneficio del enfriamiento con respecto a los resultados separados de parálisis cerebral, retraso neuromotor, retraso en el desarrollo, ceguera o sordera neurosensorial con necesidad de utilizar audífonos.

3.2 Efectos adversos del enfriamiento

El enfriamiento fue seguro y no trajo como consecuencia efectos secundarios graves, que incluyeron la frecuencia cardiaca inicial ligeramente más baja (RR: 5,96; IC 95%: 2,15 a 16,49. RD: 0,07; IC 95%: 0,04 a 0,11), un aumento marginalmente significativo en la necesidad de tratamiento para la tensión arterial (RR: 1,17; IC 95%: 1,00 a 1,38. RD: 0,08; IC 95%: 0,00 a 0,17) y más neonatos con un recuento plaquetario inferior a 150 X 10^9/litro (RR: 1,55; IC 95%: 1,14 a 2,11. RD: 0,09; IC 95%: 0,03 a 0,15).

El enfriamiento no causó anormalidad en el ritmo cardíaco y no tuvo efecto en el número de neonatos que recibían transfusión de sangre, el bajo recuento de leucocitos, la tendencia a la hemorragia, la hipoglucemia, la hipopotasiemia, la diuresis reducida o la incidencia de septicemia.

3.3 Función neurológica a corto plazo

El enfriamiento no tuvo ningún efecto en las convulsiones en el transcurso de los primeros tres días de vida. No fue posible analizar otros resultados, incluidos los hallazgos de IRM, la evaluación neurológica estandarizada y el tiempo para comenzar a alimentarse por succión porque estos resultados no se informaron. No se realizó el análisis de subgrupo, por ejemplo, por grado y duración del enfriamiento, ya que esta información no estaba disponible.

3.4 Grado de encefalopatía

Los autores de la revisión posteriormente analizaron los efectos del enfriamiento de acuerdo con la gravedad inicial de la encefalopatía en neonatos asfixiados. El enfriamiento mostró una reducción importante en el resultado combinado de muerte/discapacidad en neonatos con encefalopatía grave (RR: 0,80; IC 95%: 0,68 a 0,94. RD: −0,18; IC 95%: −0,31 a −0,05. NNT: 6; IC 95%: 3 a 20). Cuando los resultados se consideraron en forma independiente en este grupo de neonatos, el enfriamiento no fue beneficioso en la discapacidad en el desarrollo neurológico sola, pero la tasa de mortalidad fue significativamente inferior (RR: 0,72; IC 95%: 0,56 a 0,94. RD: −0,20; IC 95%: −0,35 a −0,04. NNT: 5; IC 95%: 3 a 25). En neonatos con encefalopatía moderada, el enfriamiento provocó una leve reducción en el resultado combinado de muerte y discapacidad (RR: 0,76; IC 95%: 0,58 a 1,00. RD: −0,12; IC 95%: −0,23 a 0,00), pero no tuvo efecto ni en la muerte ni en la discapacidad sola.

4. DISCUSIÓN

4.1 APLICABILIDAD DE LOS RESULTADOS

Los revisores concluyeron que la hipotermia terapéutica para neonatos a término con encefalopatía hipóxico-isquémica de moderada a grave reduce el resultado combinado de muerte o discapacidad en el desarrollo neurológico a largo plazo a los 18 meses. Estos resultados son tanto significativos como de importancia clínica, con una reducción del riesgo absoluto del 15% (NNT = 7). Los beneficios del enfriamiento aún fueron evidentes cuando los resultados se consideraron en forma independiente; el enfriamiento redujo la probabilidad de muerte y, si el neonato sobrevivía, disminuyó el riesgo de desarrollar una discapacidad en el desarrollo neurológico. Asimismo, el enfriamiento fue seguro con solo efectos secundarios menores; los beneficios del enfriamiento superaron ampliamente los efectos secundarios que se informaron. Además, no hubo un aumento de la probabilidad de discapacidad en el desarrollo neurológico entre los neonatos sobrevivientes que recibieron terapia de enfriamiento. La calidad de los estudios clínicos fue buena; aunque los cuidadores no estaban cegados, no hubo sugerencias de sesgo en los datos. Los revisores incluyen una nota de precaución acerca de que los resultados de 829 neonatos que están aleatorizados en estudios clínicos de enfriamiento en curso no se incluyen en esta revisión y sus hallazgos pueden variar los resultados en el futuro.

Los estudios clínicos informados se realizaron en países desarrollados, a menudo en centros de excelencia con mucha experiencia en el enfriamiento de neonatos y habitualmente de acuerdo con protocolos estrictos. Sin embargo, los hallazgos serían extrapolables a lugares de escasos recursos ya que no existe una razón biológica para creer que los neonatos en dichos lugares reaccionarían diferente al enfriamiento. Por otra parte, es probable que los centros institucionales de los países en desarrollo dispongan de los medios de enfriamiento costo-efectivos, como ventiladores y bolsas de hielo.

4.2. IMPLEMENTACIÓN DE LA INTERVENCIÓN

Los programas de enfriamiento deben implementarse inicialmente en centros académicos mediante pautas estrictas y supervisión adecuada. El enfriamiento debe realizarse en unidades de cuidados intensivos neonatales con una supervisión adecuada y debe incluir a personal que esté experimentado y capacitado en la atención neonatal. Es poco probable que las creencias culturales, religiosas y tradicionales afecten la implementación de programas de terapia de enfriamiento. Siempre se debe recordar el peligro de la hipotermia excesiva, especialmente en neonatos de bajo peso al nacer.

Los métodos para el enfriamiento de neonatos en esta revisión variaron desde usar bolsas de hielo y apagar de los calentadores hasta el uso de colchones servocontrolados y cascos de enfriamiento. Un programa de enfriamiento en un lugar de escasos recursos debe utilizar un método simple y de bajo costo. Horn y colaboradores (4) describen un método de enfriamiento cerebral con un sistema de ventilación de la habitación servocontrolado. Los candidatos adecuados para la aplicación de la terapia de enfriamiento se pueden identificar clínicamente; no es necesario un EEG de amplitud integrada (5).

4.3. IMPLICACIONES PARA LA INVESTIGACIÓN

Otros temas continuar investigando incluyen: el desarrollo de métodos económicos de enfriamiento adecuados para lugares de escasos recursos; la comparación directa de los efectos del enfriamiento de todo el cuerpo versus enfriamiento selectivo de la cabeza en relación con los resultados; los efectos del inicio temprano del enfriamiento (directamente después del nacimiento) en oposición al enfriamiento a las seis horas; diferentes métodos y duración del recalentamiento del neonato; métodos apropiados para lugares de escasos recursos de identificación de los neonatos adecuados para la aplicación de la intervención de enfriamiento, y la función de otros tratamientos combinados con el enfriamiento cerebral, por ejemplo, el fenobarbital.

Agradecimientos: Agradezco al profesor Haroon Saloojee por recomendarme a la Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS como posible revisor.

Referencias

• Levene MI, Sands C, Grindulis H, Moore JR. Comparison of two methods of predicting outcome in perinatal asphyxia. The Lancet 1986;8472:67-69.
• Vannucci RC. Current and potentially new management strategies for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy. Paediatrics 1999;85:961-968.
• Jacobs SE, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane database of systemic reviews 2007;Issue 4. Art No CD003311; D01: 10.1002/14651858 CD003311 pub 2.
• Horn A, Thompson C, Woods D, Nel A, Bekker A, Rhoda N, Pieper C. Induced hypothermia for infants with hypoxic ischaemic encephalopathy using a servo controlled fan: an exploratory pilot study. Pediatrics 2009;123: e1090- e1098.
• Sarkar S, Barks JD, Donn SM. Should amplitude integrated electroencephalography be used to identify infants suitable for hypothermic neuroprotection? Journal of Perinatology 2008; 28: 117-122.

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Este documento debería citarse como: Ballot DE. Enfriamiento para recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica: Comentario de la BSR (última revisión: 1 de octubre de 2010). La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud.