早用与迟用选择性表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征的比较

与应用安慰剂或不用药相比,应用表面活性剂,不论何时用药都能显著降低早产儿呼吸窘迫综合征死亡率。 尽管在任何情况下都应首选及早应用表面活性剂,但在无法做到出生后两小时内用药的地区,应鼓励任何时间都可对需要机械通气的呼吸窘迫综合征婴儿应用表面活性剂治疗。

RHL评论 由Velaphi S 撰写

1. 前言

在发展中国家,新生儿死亡占所有5岁前儿童死亡的三分之一以上(1)。 新生儿早期的死亡率非常高,出生后24小时内占总新生儿死亡的25%-45%,而出生后一周内的死亡占总新生儿死亡的大约75%(1,2)。

呼吸窘迫综合征(RDS),或新生儿肺透明膜病(HMD)被认为是最常见的早产并发症,出生体重501克到1500克间的早产儿有一半以上出现RDS症状(3,4)。 业已证明外源性表面活性剂可使RDS婴儿的死亡率与各种形式肺气漏分别降低大约30%与50%(5)。 应用外源性表面活性剂的时间点似乎很重要,因为已经证明给予预防性表面活性剂(婴儿出生后尚未发生呼吸窘迫前立即用药)的婴儿比给予抢救性表面活性剂(仅给发生呼吸窘迫的婴儿用药)的婴儿结局好(6)。

在资源贫乏地区,由于价格昂贵,无法承担预防性应用表面活性剂的费用。 因而,重要的是要知道表面活性剂用于抢救治疗(即用于出现呼吸窘迫症状的婴儿)的用药时间不同,是否使新生儿死亡与疾病产生差异。 该Cochrane评价(7)旨在对诊断为RDS并需机械通气早产儿早用与迟用表面活性剂进行比较研究的Meta分析的发现做一总结。 该评价的另一目的是对所评价的研究是否与该干预(表面活性剂在RDS患者的早期应用)相关以及对该干预是否可为资源贫乏地区医疗保健人员所使用进行评估。

2.   评价方法

评价作者对各种数据库,包括牛津围生儿试验数据库、Medline和PubMed进行了广泛文献检索。 还检索了会议摘要与研讨会论文集和英语杂志的手工检索,此外还求助专家线人的帮助。 评价的纳入标准是,对因RDS插管的早产儿选择性早用表面活性剂(出生后两小时内应用)与迟用药(出生后超过两小时后应用)进行比较的前瞻性随机对照试验。 对于是否有剔除的研究,如果有,这些研究剔除的标准是什么,评价没有说明这些问题。 从随机化、随机分配的盲法、干预盲法、和结局评估与随访盲法等方面评估研究的质量。 以意向处理为基础进行结局分析,即根据患者随机分配到组(不论早用还是迟用表面活性剂)的所有患者纳入分析。 研究的结局包括出院时死亡、出生后28天内的死亡(新生儿死亡)、死亡和/或支气管肺发育不良、死亡和/或慢性肺疾病以及其它疾病,包括肺气漏(气胸与间质性肺气肿)、肺出血、动脉导管未闭、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变、颅内出血、支气管肺发育不良以及慢性肺部疾病。 对发表于1998年前的研究进行检索。因而,作者可能遗漏发表于1998年后的研究。而且,未对类似Embase的部分数据库进行检索。 研究质量的评估恰当。 以表格与文字并茂的方式提供数据。

3. 评价的结果

在最终分析中,纳入了四项研究。 有两项研究对人工与天然表面活性剂分别作了报告。 四项研究共收入3459名早产儿(孕龄26-32周和/或体重500-1500克),绝大多数(n=3110)接受人工表面活性剂Exosurf;其余接受小牛表面活性剂(n=317)或表面活性剂 TA (n=32)。 在出生后两小时内早期应用表面活性剂的婴儿有1726名,与之对照,推迟应用表面活性剂(出生两小时后用药)的婴儿有1733名。

Meta分析揭示,在因RDS或HMD插管早产儿中,应用表面活性剂在出生后两小时内与出生两小时后相比,以下结局降低: 气胸下降30% [相对风险 (RR) 0.70;95% 可信区间 (CI) 0.59–0.82];间质性肺气肿下降37%(RR 0.63;95% CI 0.43–0.93);新生儿死亡率下降13%(RR 0.87;95% CI 0.77–0.99);慢性肺部疾病下降30%(RR 0.77;95% CI 0.55–0.88)以及死亡与慢性肺部疾病复合结局下降16%(RR 0.84;95% CI 0.75–0.93)。 早期应用表面活性剂对其它常见早产相关疾病,即肺出血、动脉导管未闭、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变、颅内出血、支气管肺发育不良无效。 没有在早用与迟用表面活性剂之间,是否在新生儿重症病房住院时间或使用机械通气时间上有差异的数据。

4. 讨论

4.1 结果的适用性

与应用安慰剂或不用药相比,应用表面活性剂,不论何时用药都能显著降低早产儿呼吸窘迫综合征死亡率(5)。 因而,应该永远鼓励应用表面活性剂治疗RDS。 评价的结论明确指出早期(出生后两小时内)用表面活性剂可降低新生儿死亡率以及需要通气婴儿的RDS相关并发症,即气漏与慢性肺部疾病的发病率。

该评价中大多数患者使用的是合成表面活性剂。 尽管在Meta分析中以上差异明显,但在天然表面活性剂亚组分析中,早用与迟用组间在研究的任何结局上均无差异。 鉴于无法从生理学上解释合成活性剂的这一差异,最可能的原因是天然表面活性剂治疗组的患者人数比合成表面活性剂治疗组人数少。 纳入研究是在非侵入通气法,如持续气道正压通气(CPAP)广泛应用开始前开展的。 所以,这些研究中的有些插管婴儿在今天很可能会用CPAP。 那么接下来的问题就是: 与迟用相比较,对用CPAP的RDS婴儿早用表面活性剂的结局更好吗? 对因机械通气与使用表面活性剂插管的极早早产儿,使用CPAP加或不加选择性使用表面活性剂进行比较的研究,报告说两者死亡率和36周时需供氧率无显著差异(8,9)。 这表明在资源贫乏地区,由于不易得到机械通气器械,使用CPAP加或不加表面活性剂可能都能改善死亡率与慢性肺疾病。 没有应用CPAP治疗呼吸窘迫综合征和研究表面活性剂用药时间点是否影响结局(即对CPAP治疗的婴儿早用与迟用选择性使用表面活性剂进行比较)的随机临床试验。

表面活性剂的昂贵价格以及机械通气监护病床的供应限制,严重影响到该干预在资源贫乏地区的应用。 由于表面活性剂的短缺,在纳入该评价的研究中可能仅对病情严重和需要插管的病例才用这种药。 监护病床的不足可能推迟婴儿的机械通气治疗,从而延后表面活性剂用药。 因此,出生后两小时内进行表面活性剂治疗也许并非总能做到,致使发展中国家的RDS婴儿结局很差。

4.2. 干预的实施

虽然任何情况下都应首选早用表面活性剂,但在无法出生后两小时内用药的地区,应鼓励在任何时间点对需要机械通气RDS婴儿应用表面活性剂治疗。

已经证明感染会消弱RDS婴儿的表面活性剂治疗效果(10,11,12)。 由于发展中国家的感染率较高,表面活性剂治疗的效果在这些国家可能欠佳。 在资源贫乏地区,也许最能得益于早期表面活性剂治疗的严重早产儿,却常常得不到机械通气治疗。 鉴于资源限制与感染对表面活性剂治疗效果的影响,将早期表面活性剂的应用仅限于有较高存活机会的婴儿,即体重介于750克到1000克,并且没有明显感染症状的婴儿。 同样,在资源贫乏地区,为见到结局改善而需治疗的人数可能较多,这是因为: (i) 感染的影响;(ii) 表面活性剂被用于病情严重的婴儿;以及 (iii) 表面活性剂未用于极低出生体重婴儿,而他们可能会最得益于该治疗。

对于CPAP而未断氧的婴儿,应鼓励为表面活性剂的用药而插管后,要采用很快拔管的方法。 这一治疗应在二级和三级医疗机构进行。 初级医疗中心应尽快将早产母亲转往上级医疗单位,在无法做到这点的情况下,应立即将早产婴儿及其母亲转往高水平的医院。 在转运期间或等待转运时必须对婴儿进行持续气道正压通气。

4.3. 研究的意义

一个需要研究的问题是,评估与迟用表面活性剂治疗相比较,对进行CPAP的RDS婴儿早用表面活性剂治疗的结局是否更好。 同样重要的是要确定是否有一个时间点,超过这个时间应用表面活性剂即无效。 有必要开发低成本的经基因工程方法改造过的表面活性剂。 最后,为了节约费用,需要确定是否存在临界的体重或孕周,即一旦超过,应自动对早产儿应用表面活性剂,这个临界体重或孕周是很有用的。

参考文献

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本文的引用应为: Velaphi S. 早用与迟用选择性表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征的比较: RHL评论(最新修订: 2010年9月1日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: 世界卫生组织。

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