Сравнение эффекта раннего и селективного лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) сурфактантом у новорожденных.

У недоношенных детей введение сурфактанта независимо от времени значимо снижает смертность от респираторного дистресс-синдрома по сравнению с плацебо или не применением никаких препаратов. Хотя раннему введению сурфактанта следует отдавать предпочтение при любых условиях, там, где нет возможности ввести его в течение двух первых часов жизни, следует рекомендовать его применение в любое время при РДС, требующем ИВЛ.

RHL Commentary by Velaphi S

1. ВВЕДЕНИЕ

В развивающихся странах, неонатальная смертность составляет более одной трети всех смертей детей в возрасте до пяти лет (1). Уровни смертности очень высоки в раннем неонатальном периоде, при этом 25-45% детей умирают в первые сутки жизни, а около 75% -- в первую неделю после рождения (1,2).

Респираторный дистресс-синдром (РДС) или болезнь гиалиновых мембран (БГМ) считаются наиболее распространенным осложнением недоношенности. Признаки РДС появляются у более половины новорожденных с массой тела от 501 до 1500 граммов (3,4). У новорожденных с РДС было показано, что экзогенный сурфактант снижает смертность и любою форму утечки воздуха из легких примерно на 30% и 50% соответственно (5). Время для введения экзогенного сурфактанта имеет, как оказалось, большое значение, поскольку было показано, что у новорожденных, получавших сурфактант профилактически (т.е. вскоре после рождения до развития респираторного дистресса) исходы были лучше, чем у тех, кому сурфактант вводили для спасения (т.е. тех, у кого респираторный дистресс уже развился).

В условиях ограниченных ресурсов, профилактическое применение сурфактанта невозможно из-за его высокой стоимости. Следовательно, важно знать, отражается ли время введения сурфактанта как терапии спасения (т.е. его применение у новорожденных с признаками респираторного дистресса) на неонатальной смертности и заболеваемости. Цель данного Кокрановского обзора (7) -- представить сводные результаты мета-анализа исследований, в которых сравнивали раннее и отсроченное применение сурфактанта у недоношенных новорожденных с диагнозом РДС, нуждающихся в искусственной вентиляции легких. В обзоре также ставиться цель оценить релевантность рассмотренных исследований и то, могут ли медицинские работники из областей с ограниченными ресурсами использовать данное вмешательство (раннее применение сурфактанта при РДС).

2. МЕТОДИКА ВЫПОЛНЕНИЯ ОБЗОРА

Автор обзора провел обширный поиск литературы в различных базах данных, в том числе в Оксфордской базе данных клинических исследований (Oxford Database of Perinatal Trials), Medline, и PubMed. Он также просмотрел тезисы конференций и материалы симпозиумов и провел ручной поиск в журналах на английском языке, а также обратился за помощью в получении информации к экспертам. Критериям включения в обзор удовлетворяли проспективные рандомизированные контролированные испытания, в которых сравнивали раннее селективное применение сурфактанта (т.е. в течение первых двух часов жизни) с отсроченным введением (т.е. через два часа после рождения) у недоношенных новорожденных, интубированных по причине РДС, В обзоре не комментируется, были ли какие-либо не включенные исследования и, если были, то какие критерии использовались для исключения. Качество исследований оценивали по рандомизации, маскированию рандомизации, маскированию вмешательства и маскированию оценки исхода и последующего наблюдения. Анализ исходов проводили по изначально назначенному виду лечения, т.е. все пациенты были включены в анализ по группе, в которую они были рандомизированы, независимо от того, вводился ли сурфактант раньше или позже. Изученные исходы включали смертность после выписки из стационара, смертность в течение 28 дней жизни (неонатальная смертность), смертность и/или бронхолегочную дисплазию, смертность и/или хроническое заболевание легких и другие заболевания, в том числе потерю воздуха из легких (пневомоторакс и легочную интерстициальную эмфизему), легочное кровотечение, персистирующие артериальные протоки, некротический энтероколит, ретинопатию недоношенных, внутрижелудочковое кровоизлияние, бронхолегочную дисплазию и хроническое заболевание легких. Искали исследования, опубликованные до 1998 года. Следовательно автор мог пропустить те, которые были выполнены после 1998 года. Также, не проводился поиск в таких базах данных как Embase. Оценка качества исследований была проведена должны образом. Данные четко представлены в таблицах и в тексте.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЗОРА

В окончательный анализ было включено четыре исследования. В двух сообщали о синтетических и натуральных сурфактантах соответственно. Всего в четыре исследования было включено 3459 детей (гестационный возраст от 26 до 32 недель и/или масса тела 500 и 1500 грамм). Большинство из них (n=3110) получали синтетический сурфактант, Exosurf; остальные -- бычий сурфактант (n=317) или сурфактант ТА (n=32). 1726 детям сурфактант ввели рано, в течение первых двух часов жизни, и их сравнивали с 1733 детьми, у которых введение сурфактанта было отложено (ввели через два часа после рождения).

Мета-анализ выявил, что у недоношенных детей, которые были заинтубированы по причине РДС или БГМ, введение сурфактанта в течение первых двух часов жизни по сравнению с теми, кто его получил по истечении двух часов, привело к снижению: пневмотораксов на 30% [относительный риск (ОР) 0.70; 95% доверительный интервал (ДИ) 0.59–0.82]; легочной интерстициальной эмфиземы на 37% (ОР 0.63; 95% ДИ 0.43–0.93); уровня неонатальной смертности на 13% (ОР 0.87; 95% ДИ 0.77–0.99); хронического заболевания легких на 30% (ОР 0.77; 95% ДИ 0.55–0.88) и сочетанного исхода смерти и хронического заболевания легких на 16% (ОР 0.84; 95% ДИ 0.75–0.93). Раннее введение сурфактанта никак не отразилось на частоте других распространенных состояний, связанных с недоношенностью, а именно легочных кровоизлияниях, перситирующих артериальных протоках, некротических энтероколитов, ретинопатии недоношенных, внутрижелудочковых кровоизлияниях, бронхолегочной дисплазии. Не было данных о том, есть ли отличия в длительности пребывания новорожденных в отделении интенсивной терапии или применении искусственной вентиляции легких в зависимости от ранего или отсроченного введения сурфактанта.

4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 ПРИМЕНИМОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ

У недоношенных детей введение сурфактанта независимо от времени существенно снижает смертность от респираторного дистресс-синдрома по сравнению с плацебо или не применением каких-либо препаратов (5). Следовательно, всегда следует рекомендовать применение сурфактанта при РДС, В обзоре делается особый вывод о том, что раннее (в течение двух часов жизни) введение сурфактанта приводит к снижению показателя неонатальной смертности и частоты осложений, связанных с РДС у детей, нуждающихся в ИВЛ, а именно, потери воздуха из легких и хронического заболевания легких.

В данном обзоре, большинство пациентов получали синтетический сурфактант. Хотя в мета-анализе были отмечены указанные выше отличия, в анализе подгруппы, получавшей натуральные сурфактанты не было отличий ни по одному исходу ранее изученному в группах, получавших ранне или отсроченное лечение. Вероятнее всего это обусловлено небольшим числом пациентов в группе, получавшей натуральные сурфактанты по сравнению с теми, кто получал синтетические, поскольку нет ожидаемого физиологического объяснения этого отличия. Включенные исследования проводили перед тем, как стали широко применяться неинвазивные методы вентиляции, а именно, создание постоянного положительного давления в дыхательных путях (ППД). Поэтому некоторые из новорожденных, которых в данных исследованиях интубировали, вероятнее всего сейчас получали бы ППД. Тогда возникает вопрос: приводит ли раннее введение сурфактанта детям с РДС на ППД к лучшим исходам по сравнеию с отсроченным введением? Исследования, в которых сравнивали применние ППД с селективным применением сурфактанта до интубации для проведения ИВЛ или без него и сурфактанта глубоко недоношенным детям, сообщали о том, что значимых отличий в уровнях смертности и необходимости дополнительного кислорода до 36 недель не было (8,9). Это свидетельствует о том, что в условиях ограниченных ресурсов, где аппаратов ИВЛ может не оказаться, применние ППД с сурфактантом или без него может привести к улучшению показателей смертности и хронических заболеваний легких. Нет рандомизированных клинических исследований, в которых применяли бы ППД при респираторном дистресс-синдроме и изучали, влияет ли время введения сурфактанта на исходы (т.е. проводили сравнение раннего и отсроченного селективного применеия сурфактанта у детей, получающих лечение ППД).

Дороговизна сурфактантов и ограниченное число коек для ИВЛ могут негативно повлиять на применение данного вмешательства в условиях ограниченных ресурсов. Нехватка сурфактанта может привести к тому, что препарат будут назначать только очень тяжело больным детям, нуждающимся в ИВЛ, как было в исследованиях, включенных в даный обзор. Ограниченное число реанимационных коек может привести к отсрочке получения детьми ИВЛ, а, следовательно, отсрочке введения сурфактанта. Поэтому, введение сурфактанта в течение первых двух часов жизни не всегда возможно, что приводит к плохим исходам у новорожденных с РДС из развивающихся стран.

4.2. ВНЕДРЕНИЕ ОБСУЖДАЕМОГО ПОДХОДА

Хотя раннему введению сурфактанта следует отдавать предпочтение при любых условиях, там, где нет возможности ввести препарат в течение двух первых часов жизни, следует рекомендовать его применение в любое время при РДС, требующем ИВЛ.

Было показано, что инфекции негативно отражаются на эффективности терапии сурфактантом у детей с РДС (10, 11, 12). Поскольку в развивающихся странах частота случаев инфекций высока, терапия сурфактантом там может оказаться менее эффективной. В условиях ограниченных ресурсов, глубоко недоношенным детям, которым могло бы принести пользу раннее введение сурфактанта, часто не проводится искусственная вентиляция легких. Принимая во внимание ограниченные ресурсы и воздействие инфекций на эффективность сурфактантной терапии, может быть уместным ограничить раннее его применение только для тех новорожденных, кто имеет лучшие шансы выжить -- т.е. детьми с массой тела от 750 до 1000 г и без явных признаков инфекции. Также, в условиях ограниченных ресурсов, число больных, которых нужно пролечить для получения лучших исходов может быть выше с учётом: (i) влияния инфекции; (ii) того, что сурфактант назначают только детям в очень тяжелом состоянии; и (iii) неприменения сурфактанта у детей с экстремально низкой массой тела, которым он мог бы принести самую большую пользу.

Детям, находящимся на ППД и не отключаемых от кислорода, следует рекомендовать интубацию для введения сурфактанта и экстубацию вскоре после этого. Это следует производить как в специализированных, так и в высокоспециализированных лечебных учреждениях. Центры первичной медицинской помощи должны переводить матерей, у которых начались преждевременные роды, на более специализированный уровень, а там, где это невозможно, недоношенных детей и их матерей следует немедленно направлять в учреждения более высокого уровня. Детям следует проводить ППД во время транспортировки или в ожидании транспорта.

4.3. ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ

Необходимо изучить еще один вопрос, приводит ли раннее введение сурфактанта новорожденным с РДС на ППД к лучшим исходам по сравнению с отсроченным его введением. Так же важно определить, есть ли какой-то момент времени, после которого, введение сурфактанта уже не приносит пользы. Необходимо разработать недорогой сурфактант, с использованием методов генетической инженерии. Наконец, в интересах экономии средств, было бы полезно определить, существует ли граница по весу и гестационному возрасту, после которой сурфактант автоматически назначается недоношенным детям.

Литература

  • Lawn JE, Cousens S, Zupan J, for the Lancet Neonatal Survival Steering Team. 4 million neonatal deaths: When? Where? Why? The Lancet 2005;365:891-900.
  • Zupan J, Aahman E. Perinatal mortality for the year 2000: estimates developed by WHO. Geneva: World Health Organization, 2005.
  • Hack M, Fanaroff AA. Outcomes of extremely-low-birth-weight infants between 1982 and 1988. New England Journal of Medicine 1989;321:1642-1647.
  • Hack M, Horbar JD, Malloy MH, Tyson JE, Wright E, Wright L. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Network. Pediatrics 1991;87:587-597.
  • Seger N, Soll R. Animal derived surfactant extract for treatment of respiratory distress syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009,Issue 2. Art. No.: CD007836; DOI: 10.1002/14651858.CD007836.
  • Soll R, Morley CJ. Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001,Issue 2. Art. No.: CD000510; DOI: 10.1002/14651858.CD000510.
  • Soll R. Early versus delayed selective surfactant treatment for neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 4. Art. No.: CD001456. DOI: 10.1002/14651858.CD001456.
  • Morley CJ, Davis PG, Doyle LW, Brion LP, Hascoet JM, Carlin JB. Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants. New England Journal of Medicine 2008;358:700-708.
  • SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network. Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants. New England Journal of Medicine 2010;362:1970-1979.
  • Segerer H, Stevens P, Schadow B, Maier R, Kattner E, Schwarz H, Curstedt T, Robertson B, Obladen M. Surfactant substitution in ventilated very low birth weight infants: factors related to response types. Pediatrics Research 1991;30:591-596.
  • Herting E, Gefeller O, Land M, van Sonderen L, Harms K, Robertson B. Surfactant treatment of neonates with respiratory distress failure and group B streptococcal infection. Members of the Collaborative European Multicenter Study Group. Pediatrics 2000;106:957-964.
  • Shima Y, Takemura T, Akamatsu H, Kawakami T, Yoda H. Clinicopathological analysis of premature infants treated with artificial surfactant. Journal of Nippon Medical School 2000;67:330-4.

Данную публикацию следует цитировать: Velaphi S. Сравнение эффекта раннего и селективного лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) сурфактантом у новорожденных. Комментарий БРЗ (последняя редакция: 1 сентября 2010 г. Библиотека Репродуктивного Здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу

Документы по теме

Об авторе