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Antirétroviraux pour réduire le risque de transmission mère-enfant de l'infection par le VIH

Commentaire de la BSG par McIntyre J

1. RÉSUMÉ DES PREUVES

L'utilisation de traitements antirétroviraux (TAR) pour réduire la transmission mère-enfant du VIH (TME) est une avancée majeure dans la prévention des infections par le VIH chez l'enfant. Dans les milieux à revenus élevés, le traitement a évolué de la monothérapie initiale par zidovudine (ZVD) à l'utilisation du traitement antirétroviral combiné au cours de la grossesse. Bien que cette approche n'ait fait l'objet d'aucun essai randomisé visant à évaluer son efficacité, la réduction des taux de transmission en dessous de 2 % en a fait la norme en matière de soins dans ces milieux. Dans les pays plus pauvres, le TAR combiné n'est pas disponible pour la majorité de la population et les études se sont centrées sur la recherche de schémas thérapeutiques antirétroviraux plus courts, plus réalisables et moins onéreux. Cette analyse documentaire inclut les essais randomisés comparant tout traitement antirétroviral visant à réduire la transmission mère-enfant (TME) de l'infection par le VIH à un placebo ou à l'absence de traitement, et les essais randomisés comparant deux schémas thérapeutiques antirétroviraux ou plus visant à réduire le risque de TME (1). Elle n'inclut pas les essais portant sur la prévention de la transmission postnatale par le lait maternel. Dix-huit essais, portant sur plus de 14 000 participants de 16 pays, étaient admissibles pour inclusion dans l'analyse, menée sur la période comprise entre 1991 et 2006, et remplissaient les critères d'inclusion. La taille moyenne des échantillons était de 795 et le nombre de participants dans les essais allait de 50 (2) à 1 797 (3). La conception et les stratégies de ces essais variant considérablement, les auteurs de l'analyse les ont répartis en différentes sections.

La première portait sur les essais comparant un traitement antirétroviral à un placebo dans les populations allaitantes (trois essais : DITRAME (4), RETRO-CI (5), PETRA (3)) et dans les populations non allaitantes (trois essais : PACTG 076 (6), Limpongsanurak 2001(7), Thai-CDC (8)). Ces essais ont montré une réduction de la transmission de 66 % (6) en cas de traitement long par zidovudine et des niveaux d'efficacité variables en cas de schémas thérapeutiques plus courts par ZDV ou une association de ZDV et de lamivudine (3TC). Parmi les schémas thérapeutiques précoces courts étudiés, le traitement « PETRA-A » associant ZDV et 3TC s'est avéré le plus efficace à six semaines (63 %), mais son efficacité avait diminué à 18 mois (33 %) (3). Dans la mesure où une réduction significative du risque de TME a été mise en évidence dans ces essais en cas de traitement antirétroviral, par rapport au placebo, il n'est pas nécessaire ni éthique de réaliser d'autres essais comparatifs contre placebo. Les douze autres études examinent par conséquent différentes posologies d'un même médicament ou comparent différents schémas thérapeutiques antirétroviraux entre eux.

Il s'agit d'une tâche complexe, étant donné la diversité des schémas thérapeutiques comparatifs utilisés dans les différents essais. La plupart des investigations ont eu lieu au moment où les chercheurs essayaient de trouver des alternatives faisables et efficaces au traitement antirétroviral long, et n'ont pas été conçues pour comparer un nouveau traitement à un « traitement de référence », mais plutôt pour trouver de nouvelles options réalisables. La plupart des essais comparant les traitements longs par zidovudine (ZVD) ou une association de ZDV et de 3TC à des traitements plus courts ont mis en évidence la supériorité des traitements longs par rapport aux traitements courts, même si deux études menées à plus petite échelle ne sont pas parvenus à des résultats similaires (9, 2).

Les essais portant sur les schémas thérapeutiques courts par antirétroviraux ont montré une efficacité variable sur la prévention de la transmission. La névirapine, administrée en dose unique à la mère et l'enfant (HIVNET 012), a réduit la transmission de 40 % par rapport à un schéma thérapeutique très court par ZDV, un effet maintenu jusqu'à 18 mois (10, 12). Comparé au placebo, le taux d'efficacité observé dans le groupe recevant le traitement le plus long par association de ZDV et 3TC dans l'étude PETRA (PETRA « A ») était de 63 % à six semaines, mais cette efficacité relative n'a pas été maintenue à 18 mois dans cette étude (3). Les auteurs de l'analyse documentaire ont noté qu'il s'agit de l'un des schémas thérapeutiques les plus efficaces.

Aucun essai n'a fait état de préoccupations relatives à l'innocuité de l'utilisation de schémas thérapeutiques courts par antirétroviraux, mais la question de la sélection du virus résistant en cas d'utilisation de névirapine ou de lamivudine dans les schémas thérapeutiques non suppressifs est soulevée par les auteurs de l'analyse et reste une source d'inquiétude. Les auteurs de l'analyse soulignent le fait que, dans les pays développés, le traitement de la mère par trithérapie est devenu la norme en matière de soins et a permis de réduire considérablement les taux de TME dans ces milieux.

L'analyse documentaire comprend deux points préoccupants qui pourraient s'avérer trompeurs pour le lecteur. Le premier concerne l'analyse de l'essai PHPT-2 (12). Cet essai portait sur l'association de névirapine, sous la forme d'une dose unique administrée à la mère, ou à la mère et au bébé, et d'un schéma thérapeutique court par ZDV. La conception initiale de l'essai comprenait un groupe placebo dans lequel le schéma thérapeutique par ZDV n'était pas associé à de la névirapine ni chez la mère ni chez le bébé. Ce groupe a été arrêté après une analyse intermédiaire planifiée à l'avance par le Comité de surveillance et de sécurité des données (Data Safety and Monitoring Board), car les estimations des taux de transmission de Kaplan-Meier faites d'après la randomisation étaient de 1,1 % [IC95 : 0,3-2,2 %] dans le groupe névirapine-névirapine et de 6,3 % [IC95 : 3,8-8,9 %] dans le groupe placebo-placebo (p < 0,001). Les taux très bas de transmission obtenus en cas d'association de doses uniques de NVP chez la mère (2,8 % [IC95 : 1,5-4,1]) ou chez la mère et le nouveau-né (1,9 % [IC95 : 0,9-3,0]) au schéma thérapeutique par ZDV ont été confirmés dans l'analyse finale. Les auteurs de l'analyse ont souligné, à juste titre, que lorsqu'un traitement systématique par ZDV était administré aux mères au cours du dernier trimestre de grossesse et au bébé au cours de la première semaine suivant la naissance, une réduction similaire a été observée en termes de transmission en cas d'ajout d'une dose de névirapine chez la mère ou chez la mère et l'enfant, mais ils n'ont pas commenté la réduction significative obtenue lors de cet ajout par rapport au traitement par ZDV seul dans la première partie de l'étude. Les taux de transmission d'environ 2 % observés dans la population non allaitante sont similaires à ceux signalés en cas d'utilisation d'un traitement combiné, bien qu'aucune comparaison directe n'ait été effectuée. Sur la base de ces résultats, ce schéma thérapeutique est la recommandation de première intention figurant dans les lignes directrices de traitement de l'OMS concernant la PTME en 2006, et son exclusion du commentaire dans une analyse documentaire visant à déterminer les traitements antirétroviraux pouvant « permettre d'obtenir une réduction cliniquement utile du risque de transmission » pourrait sembler en contradiction avec ces recommandations. L'exclusion de l'ensemble des résultats de l'étude PHPT-2 doit être prise en considération à l'heure d'interpréter les conclusions des auteurs de l'analyse documentaire, selon lesquelles une combinaison de ZDV/3TC ou l'administration de névirapine en dose unique (HIVNET012) pourraient être les schémas thérapeutiques les plus efficaces.

La deuxième préoccupation soulevée concerne la recommandation à suivre pour les mères qui se présentent tardivement pour l'accouchement. Deux études portant sur la prophylaxie post-exposition sont passées en revue : la première comparait une dose unique de NVP administrée immédiatement après la naissance à une dose unique de névirapine administrée immédiatement après la naissance associée à un traitement par ZDV pendant une semaine chez le nouveau-né (Taha 2003) (13), et a mis en évidence un taux significativement réduit en cas d'association de NVP et d'une semaine de traitement par ZDV comparée à l'administration de NVP seule. La seconde étude comparait l'administration d'une dose unique de névirapine au traitement par ZDV pendant six semaines chez le nouveau-né (Gray 2005) et a fait état de taux de transmission similaires avec ces deux interventions (14). Les auteurs de l'analyse y décrivent correctement l'étude de Taha, mais, dans la discussion, les recommandations et le résumé, ils affirment que « lorsque les femmes infectées par le VIH se présentent tardivement pour l'accouchement, une prophylaxie post-exposition consistant en l'administration au nouveau-né d'une dose unique de NVP immédiatement après la naissance associée à un traitement par ZDV pendant les six premières semaines suivant la naissance est bénéfique ». Dans la mesure où aucun des essais n'a étudié ce type de schéma thérapeutique, le fondement de cette recommandation n'est pas clair et les responsables politiques devraient en être avertis.

Les auteurs de l'analyse soulignent que les implications à long terme de l'émergence de mutations résistantes à la suite de l'utilisation de ces schémas thérapeutiques courts doivent faire l'objet de plus amples études. Les récentes données relatives aux effets indésirables potentiels de ce type de résistance sur les futures options de traitement pour les femmes suggèrent que cet élément doit être pris en considération lors du choix du traitement, notamment concernant les traitements plus longs associant ZDV et 3TC.

2. PERTINENCE DANS LES MILIEUX DÉFAVORISÉS

2.1. Étendue du problème

On estime à 530 000 le nombre d'enfants infectés par le VIH en 2006, majoritairement par transmission mère-enfant (TME) (15). Plus de 85 % des femmes enceintes infectées par le VIH vivent en Afrique subsaharienne (16). Des progrès significatifs ont été effectués en termes de développement et de mise en œuvre de stratégies de traitement, mais, malgré cela, l'ONUSIDA estimait qu'en 2006, moins de 8 % de toutes les femmes enceintes dans le monde et moins de 6 % des femmes enceintes en Afrique subsaharienne avaient accès à un dépistage du VIH et à des services de prévention, et que seules 9 % des femmes infectées par le VIH recevaient un traitement antirétroviral en prévention de la TME. Dans les milieux à revenus élevés, la double approche consistant à débuter un traitement antirétroviral (TAR) combiné à long terme pendant la grossesse chez les femmes chez qui il est indiqué, et à utiliser le TAR pendant la grossesse puis à l'arrêter après l'accouchement chez les femmes présentant une numération de CD4 plus élevée, associée au fait d'éviter l'allaitement maternel, est à présent la prise en charge systématique en cas de grossesse. Ceci s'est traduit par une chute des taux de TME en dessous de 2 % (17). Dans la plupart des milieux défavorisés, ce traitement combiné n'est pas disponible à ce jour et cette absence d'accès se reflète dans les estimations de transmission : on estime à 26 % le taux de transmission dans les 33 pays les plus touchés, soit dix fois plus que les taux actuellement observés dans les milieux plus favorisés.

2.2. Applicabilité des résultats de la Cochrane Review

La prévention de la TME est une priorité pour améliorer la survie de l'enfant dans de nombreux pays d'Afrique et d'Asie. L'analyse documentaire examine l'éventail complexe des essais qui ont tenté d'identifier des schémas thérapeutiques courts par antirétroviraux réalisables et efficaces. Ces derniers sont importants pour les directeurs de programmes et cliniciens dans les milieux défavorisés, où les traitements antirétroviraux combinés utilisés dans les pays plus riches ne sont pas toujours disponibles.

Parmi eux, le schéma thérapeutique « en dose unique » de névirapine, consistant à administrer une dose de NVP à la mère au début du travail et une dose de sirop NVP au nouveau-né, est aujourd'hui la stratégie la plus largement mise en œuvre, avec plus d'un million de femmes et de nouveau-nés traités depuis 1999. Comme le montre l'analyse, cette intervention est efficace, mais il existe des traitements antirétroviraux combinés plus efficaces encore. Dans les pays à faibles revenus, rares sont les programmes qui sont parvenus à aller au-delà d'une dose unique de NVP ou même à obtenir une bonne couverture avec ce traitement. Les estimations de la proportion de femmes enceintes infectées par le VIH ayant reçu une prophylaxie antirétrovirale en 2005 étaient comprises entre 1 et 54 % en Afrique subsaharienne, avec une couverture régionale globale de 11 % (8 %-15 %). La couverture est estimée à 75 % (38 %-95 %) en Europe de l'Est et en Asie centrale, à 24 % (13 %-46 %) en Amérique latine et dans les Caraïbes, à 5 % (3 %-10 %) en Asie de l'Est, du Sud et du Sud-Est, et à moins de 1 % en Afrique du Nord et au Moyen-Orient (16).

Les programmes de PTME étaient à l'origine uniquement axés sur la prévention de la transmission, là où les traitements plus complexes n'étaient pas envisageables pour la plupart des programmes. Depuis 2002, la situation a beaucoup évolué en termes de disponibilité des traitements antirétroviraux. L'OMS estime à présent que plus de deux millions de personnes bénéficiaient de traitements antirétroviraux dans les pays à revenus faibles et moyens en décembre 2006, soit près de 28 % des sept millions de personnes nécessitant un TAR, selon les calculs. Au vu de ce meilleur accès aux traitements antirétroviraux, l'offre de services de PTME dans les milieux défavorisés doit être considérée comme une partie intégrante de la continuité des soins et du traitement chez les femmes infectées par le VIH. Un nouveau paradigme sera nécessaire dans ces milieux pour les services de PTME, comprenant un schéma thérapeutique court de base pour celles qui ne nécessitent pas encore de TAR et l'accès à un traitement combiné pour celles qui en ont besoin. Il est par conséquent important d'identifier les femmes enceintes nécessitant un TAR et de débuter le traitement aussi tôt que possible au cours de la grossesse en utilisant un TAR efficace chez ces femmes, qui sera bénéfique pour leur santé et apportera la meilleure prophylaxie possible contre la TME.

Les lignes directrices 2006 de l'OMS recommandent le début et la poursuite du TAR chez les femmes présentant une numération des CD4 inférieure à 200/mm3 ou une maladie de stade 3 ou 4, ainsi que le début d'un TAR à long terme chez les femmes présentant une numération des CD4 comprise entre 200 et 350/mm3 si cela est réalisable dans les services (18).

Les études passées en revue dans l'analyse documentaire Cochrane devraient permettre d'éclairer le choix de schémas thérapeutiques courts efficaces, même si, comme indiqué plus haut, les recommandations de l'analyse actuelle ne correspondent pas à celles des lignes directrices internationales. L'administration prénatale de zidovudine associée à un schéma thérapeutique par névirapine pendant l'accouchement (PHPT-2) s'est imposée comme la recommandation de traitement de première intention dans les lignes directrices de l'OMS en matière de PTME pour les milieux défavorisés (18), sur la base de la réduction de la transmission à environ 2 % dans l'étude originale et de données des études de cohorte DITRAME 1201/1202 menées en Côte d'Ivoire et ayant fait état d'une réduction de 72 % de la transmission avec le schéma thérapeutique combiné, comparé à la ZDV seule [IC95 : 52-88 %] [COHORT] (19). Lorsque les femmes se présentent trop tardivement pour pouvoir bénéficier de cette approche, lorsque aucun autre antirétroviral n'est disponible ou en cas d'urgence, le schéma thérapeutique par névirapine en dose unique peut toutefois offrir une certaine protection contre la TME, tout comme d'autres stratégies à court terme passées en revue dans l'analyse documentaire Cochrane.

Il convient de tenir compte de l'efficacité et des effets indésirables potentiels du traitement lors du choix du schéma thérapeutique par antirétroviraux pour la PTME. Les études passées en revue confirment l'innocuité à court terme de l'utilisation de schémas thérapeutiques courts par antirétroviraux, dans différents milieux géographiques. Des préoccupations ont cependant été soulevées quant à l'effet indésirable potentiel de l'émergence de résistance virale à la suite de l'utilisation de schémas thérapeutiques courts, principalement fondées sur les analyses de résistance issues de plusieurs ECR initiaux, y compris HIVNET 012, NVAZ et PETRA. Dans ces différents schémas thérapeutiques, les deux médicaments ayant le plus de chances de favoriser la sélection de souches résistantes sont la névirapine et la lamivudine (3TC), pour lesquelles une seule mutation ponctuelle dans le codon viral suffit à conférer une résistance. L'utilisation de médicaments dans le cadre de schémas thérapeutiques non suppressifs sur le plan virologique, associée à la longue demie-vie de la névirapine, facilite la sélection de la résistance. Une sélection de la résistance à l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) à la suite de l'utilisation de NVP, seule ou en association, a été signalée dans un certain nombre d'études ; elle touchait entre 20 % et 60 % des femmes exposées, en fonction du sous-type viral et du moment où le test de résistance était effectué (20, 21). En cas d'utilisation de techniques plus sensibles, comme une ACP (PCR) en temps réel spécifique d'allèle ou le LigAmp, un virus résistant peut être décelé chez plus de 80 % des femmes exposées (22, 23). Bien que les taux de mutations résistantes chutent avec le temps, leur persistance peut être mise en évidence au moyen de ces techniques sur plusieurs années chez une minorité de femmes (24). Un essai comparatif randomisé a montré un effet partiellement protecteur en cas d'association d'un traitement par ZDV/3TC pendant quatre ou sept jours après l'accouchement aux schémas thérapeutiques par NVP pendant l'accouchement pour réduire la sélection de la résistance (25), et ceci est dorénavant inclus dans les lignes directrices de l'OMS en matière de PTME.

Les données recueillies suggèrent à présent un impact faible sur l'efficacité de la névirapine utilisée lors de grossesses ultérieures (26) [Cohort]. L'impact sur les futures options de traitement chez les mères est plus préoccupant, à la lumière des données initiales obtenues en Thaïlande et suggérant une réponse virologique réduite chez les femmes exposées à la NVP (27). Une étude menée au Botswana, suivant des femmes initialement randomisées pour un essai dans lequel elles recevaient de la NVP ou un placebo dans le cadre d'un schéma thérapeutique de PTME, a montré un risque plus élevé d'échec du TAR à six et à douze mois chez les femmes exposées à la NVP ayant commencé un TAR contenant de la NVP moins de six mois après l'exposition à la NVP dans le cadre de la PTME que chez les femmes non exposées.

De plus amples données ont été recueillies sur l'effet de la résistance à la 3TC en cas d'utilisation de schémas thérapeutiques par ZDV/3TC pendant plus d'une semaine. Les données issues d'une sous-étude de l'étude PETRA ont montré que 12 % des femmes ayant suivi le schéma thérapeutique PETRA "A" présentaient une résistance détectable à la 3TC (29). Un taux plus élevé de 14,6 % est décrit chez les femmes d'une cohorte prospective d'Abidjan, et la réponse ultérieure au traitement antirétroviral a été compromise chez ces femmes [COHORT] (30), conduisant à l'adoption de recommandations enjoignant d'utiliser ces schémas de bithérapie associant ZDV et 3TC avec prudence.

2.3. Mise en œuvre de l'intervention

Pour mettre en œuvre l'utilisation des schémas thérapeutiques par antirétroviraux dans la prévention de la transmission mère-enfant du VIH, des services de soins prénatals doivent être disponibles et fréquentés suffisamment tôt pour identifier les mères séropositives au VIH et débuter le traitement. Ces services doivent disposer d'une assistance socio-psychologique bénévole et de services d'analyse pour le VIH, et il est nécessaire que les femmes enceintes acceptent le dépistage du VIH pour identifier celles qui sont infectées. Le dépistage du VIH est le maillon essentiel de la chaîne pour accéder aux interventions de PTME. Dans certains milieux, l'acceptation du dépistage a grandement été améliorée en proposant un dépistage systématique à toutes les femmes enceintes, plutôt que de pointer du doigt la femme qui décide d'y avoir recours. Prenons l'exemple du Botswana, où grâce à cette approche, la proportion de femmes infectées par le VIH connaissant leur statut VIH est passée de 47 à 78 % et le pourcentage de femmes bénéficiant d'interventions de PTME a augmenté de 29 à 56 % (31). Il a été suggéré que la névirapine est une intervention efficace et peu onéreuse pouvant être administrée à toutes les femmes en travail dans les milieux comptant une prévalence élevée. Cette approche n'a pas été évaluée et de nombreuses préoccupations ont été soulevées, dont les droits des femmes à connaître leur statut VIH, le développement d'une résistance, l'effet sur les pratiques d'alimentation du nouveau-né et la disparition des opportunités d'éducation préventive en matière de VIH dans les établissements de soins prénatals.

Pour mettre en œuvre correctement une stratégie intégrée offrant un TAR aux femmes présentant une numération des CD4 faible ou des symptômes cliniques de sida, et une bithérapie pour les autres femmes VIH-positives, les services doivent être en mesure de pratiquer un examen clinique et d'effectuer une numération initiale des CD4. Ceci n'est pas encore possible dans les services prénatals des milieux les plus défavorisés. Une logistique pour la délivrance des médicaments doit être en place pour fournir un TAR aux femmes enceintes et à leurs enfants, tout comme l'accès au test de dépistage du VIH pour les enfants exposés.

3. RECHERCHE

Les recherches sur l'efficacité du traitement antirétroviral dans la réduction du risque de transmission du VIH par l'allaitement maternel progressent et doivent continuer. Si les premiers résultats semblent encourageants, cette question demeure une priorité de recherche dans les milieux défavorisés où l'alimentation de substitution n'est pas toujours réalisable ou abordable. De plus amples études sont nécessaires pour déterminer l'impact des schémas thérapeutiques de PTME contenant de la NVP ou de la 3TC sur les futures options de traitement pour la mère et l'enfant et l'impact de la sélection de mutations résistantes aux médicaments. Des préoccupations ont également été soulevées concernant l'utilisation de la névirapine dans le cadre de schémas thérapeutiques antirétroviraux combinés chez les femmes présentant une numération élevée des CD4 (mais pas concernant l'utilisation de schémas thérapeutiques par névirapine en dose unique), car ils ont été associés à un risque accru d'hépatotoxicité. Ceci pourrait s'avérer particulièrement problématique à mesure que la disponibilité des antirétroviraux augmente et que l'utilisation de TAR combinés uniquement à des fins de PTME gagne du terrain dans les milieux défavorisés. Il est également nécessaire d'étudier d'autres schémas thérapeutiques possibles, et plus particulièrement l'utilisation de ténofovir seul ou en association comme stratégie de PTME potentielle.

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Ce document doit être cité comme suit : McIntyre J. Antirétroviraux pour réduire le risque de transmission mère-enfant de l'infection par le VIH : Commentaire de la BSG (dernière révision : 22 août 2007). Bibliothèque de Santé Génésique de l'OMS ; Genève : Organisation mondiale de la Santé.