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Tratamiento antirretroviral para reducir el riesgo de transmisión vertical de la infección por VIH

Comentario de la BSR por McIntyre J

1. RESUMEN DE LA EVIDENCIA

El uso de terapias antirretrovirales para reducir la transmisión vertical del VIH es un avance importante para prevenir que los niños se infecten con el VIH. En lugares con los recursos necesarios, el tratamiento ha evolucionado de la monoterapia con zidovudina (ZDV) inicial al uso de la terapia antirretroviral combinada durante el embarazo. Aunque este abordaje no se ha sometido a un estudio clínico aleatorizado de eficacia, la reducción de los índices de transmisión a menos del 2% lo ha convertido en el estándar de atención en estos lugares. En países de más bajos recursos, la mayoría de las personas no tienen acceso a la terapia antirretroviral combinada y la investigación se centra en tratamientos antirretrovirales más cortos y viables y menos costosos. Esta revisión incluye estudios clínicos controlados aleatorizados de cualquier tratamiento antirretroviral cuyo objetivo sea reducir el riesgo de la transmisión vertical de la infección por el VIH en comparación con placebo o ningún tratamiento y estudios clínicos controlados aleatorizados que comparan dos tratamientos antirretrovirales o más cuyo objetivo sea reducir el riesgo de transmisión vertical (1). Esta revisión no incluye aquellos estudios clínicos diseñados para investigar la interrupción de la transmisión postnatal a través de la leche materna. Dieciocho estudios clínicos con más de 14,000 participantes en 16 países fueron candidatos para ser incluidos en esta revisión realizada en el período 1991-2006 por cumplir con los criterios de inclusión. La mediana del tamaño muestral de los estudios clínicos fue de 795 participantes, y varió entre 50 (2) y 1,797 participantes (3). Como el diseño y las estrategias de estos estudios clínicos varían considerablemente, los revisores dividieron los estudios clínicos en varias secciones.

La primera sección consideró los estudios clínicos de terapia antirretroviral versus placebo en poblaciones que amamantan (tres: DITRAME (4), RETRO-CI (3); PETRA (3)) y en poblaciones que no amamantan (tres: PACTG 076 (6); Limpongsanurak 2001(7); Thai-CDC (8)). Estos estudios clínicos demostraron la eficacia del tratamiento largo con zidovudina (ZDV) al reducir la transmisión en un 66% (6), y diversos niveles de eficacia con tratamientos más cortos con ZDV únicamente o con ZDV y lamivudina (3TC). De los tratamientos cortos iniciales estudiados, el tratamiento del grupo "PETRA A", que usó ZDV y 3TC, fue el más efectivo a las 6 semanas (63%) pero su eficacia disminuyó a los 18 meses (33%) (3). En estos estudios clínicos se ha demostrado una disminución significativa del riesgo de transmisión vertical mediante el uso de terapias antirretrovirales comparadas con placebo y, por ello, no es necesario ni ético llevar a cabo más estudios clínicos controlados con placebo. Por lo tanto, los otros doce estudios examinan las diferentes dosis del mismo fármaco; o bien, comparan diferentes tratamientos antirretrovirales entre sí.

Esta es una tarea compleja, dada la variedad de tratamientos en comparación, que son diferentes en todos los estudios clínicos. La mayoría de los tratamientos se estudiaron cuando los investigadores trataban de encontrar alternativas efectivas y viables a la terapia antirretroviral en ciclos más largos y, por lo tanto, no estaban diseñados para comparar un tratamiento nuevo con uno que es "criterio de referencia", sino para encontrar opciones nuevas y viables. La mayoría de los estudios clínicos que comparan tratamientos más largos con zidovudina (ZDV) o ZDV/3TC muestran una ventaja de los tratamientos más largos sobre los más cortos, aunque dos estudios más pequeños no obtuvieron este resultado (9, 2).

Los estudios clínicos de tratamientos antirretrovirales cortos han demostrado una eficacia variable en la prevención de la transmisión. La nevirapina, con una administración de una dosis única a la madre y una dosis única al neonato (HIVNET 012), redujo la transmisión en un 40% en comparación con un tratamiento muy corto con ZDV, y el efecto se mantuvo durante 18 meses (10, 11). La rama más larga de ZDV/3TC del estudio PETRA (PETRA "A") tuvo una eficacia del 63% comparado con placebo a las seis semanas, aunque esta eficacia relativa no se mantuvo a los 18 meses en este estudio (3). Los revisores destacaron en la revisión que este es uno de los tratamientos más efectivos.

Ninguno de los estudios clínicos mostró inquietudes respecto a la seguridad del uso de terapias antirretrovirales cortas, pero los revisores plantean la cuestión de la selección de virus resistentes con el uso de nevirapina o lamivudina en tratamientos no supresivos, que sigue siendo motivo de preocupación. Los revisores señalan que el tratamiento de la madre con antirretrovirales triples en el embarazo se ha convertido en el estándar de atención en los países desarrollados y que esto ha reducido notablemente los índices de transmisión vertical en estos países.

Hay dos áreas de preocupación en la revisión que pueden confundir al lector. La primera está en la revisión del estudio clínico PHPT-2 (12). Este estudio clínico investigó el agregado de nevirapina como una dosis única a la madre, o a la madre y al neonato, al tratamiento corto con ZDV. El diseño original del estudio clínico incluía una rama "placebo", en la que no se agregaba nevirapina al tratamiento con ZDV para la madre y el neonato. Esta rama del estudio se interrumpió después de una revisión provisoria programada a cargo de la Junta de Control y Seguridad de Datos (Data Safety and Monitoring Board), porque las estimaciones de Kaplan–Meier aleatorizadas de los índices de transmisión fueron del 1.1 por ciento (IC 95%: 0.3 a 2.2) en el grupo con nevirapina–nevirapina y del 6.3% (IC 95%: 3.8 a 8.9) en el grupo con placebo–placebo (P<0.001). El análisis final confirmó los muy bajos índices de transmisión alcanzados con el agregado al tratamiento con ZDV de NVP en dosis únicas maternas (2.8%, IC 95%: 1.5 a 4.1) o materno-neonatales (1.9%, IC 95%: 0.9 a 3.0). Los revisores destacan acertadamente que, en los casos en que las madres recibían una dosis de rutina de ZDV en el último trimestre de embarazo y los neonatos recibían ZDV en la primera semana de vida, el agregado de una dosis de nevirapina a la madre en comparación con una dosis de NVP a la madre y al neonato demostró una reducción similar en la transmisión. Sin embargo, los revisores no incluyen comentarios sobre la reducción significativa con cualquiera de éstos en comparación con el uso de ZDV únicamente en la primera parte del estudio. Estos índices de transmisión de alrededor del 2% en una población que no amamanta son similares a los notificados con el uso de una terapia combinada; no obstante, no se ha realizado una comparación minuciosa de estos resultados. En función de ello, este tratamiento es la recomendación de primera línea en las pautas de la OMS de 2006 para la prevención de la transmisión vertical, y el hecho de que no se haya incluido un comentario con respecto a dicho tratamiento en una revisión que busca determinar qué terapias antirretrovirales pueden "lograr una disminución clínicamente útil del riesgo de transmisión" parece contradecir estas recomendaciones. La recomendación de los revisores de que los tratamientos más efectivos pueden ser una combinación de ZDV y 3TC o una "dosis única" de nevirapina (HIVNET 012) debe considerarse teniendo en cuenta su decisión de no incluir los hallazgos completos del estudio clínico PHPT-2.

La segunda preocupación se relaciona con la recomendación para madres que se presentan al parto en forma tardía. Se revisaron dos estudios de profilaxis posterior a la exposición: el primero comparó una dosis única de NVP inmediatamente después del nacimiento con una dosis única de nevirapina inmediatamente después del nacimiento y ZDV al neonato durante una semana (Taha 2003) (13), y demostró un índice notablemente más bajo con NVP más una semana de ZDV en comparación con NVP únicamente. El segundo estudio comparó una dosis única de nevirapina con seis semanas de ZDV al neonato (Gray 2005) y demostró índices de transmisión similares para ambos tratamientos (14). Los revisores describen correctamente el estudio Taha en la revisión, pero en la discusión, las recomendaciones y el resumen sostienen que "En los casos de mujeres infectadas por el VIH que se presentan al parto en forma tardía, la profilaxis posterior a la exposición para el neonato con una dosis única de NVP inmediatamente después del parto más ZDV durante las 6 primeras semanas de vida es beneficiosa". Como ninguno de los estudios clínicos investigó dicho tratamiento, la base para esta recomendación es poco clara y los responsables del diseño de políticas deben ser conscientes de ello.

Los revisores señalan que se requieren estudios adicionales sobre las consecuencias a largo plazo del surgimiento de mutaciones resistentes posteriores al uso de estos tratamientos cortos. Los datos que surgen sobre el posible efecto adverso de esta resistencia en las opciones de los tratamientos futuros de las mujeres sugieren que deben tenerse en cuenta al elegir un tratamiento, en particular el régimen combinado más largo de ZDV/3TC.

2. RELEVANCIA EN LUGARES DE ESCASOS RECURSOS

2.1. Magnitud del problema

Se calcula que 530,000 niños se infectaron con VIH en 2006, en su mayoría por transmisión vertical (15). Más del 85% de las embarazadas infectadas con VIH son de África subsahariana (16). Se ha observado un progreso significativo en el desarrollo y la implementación de estrategias terapéuticas pero, a pesar de esto, el ONUSIDA (UNAIDS) calculó que menos del 8% de todas las embarazadas a nivel mundial, y menos del 6% en África subsahariana, tuvieron acceso a servicios de diagnóstico y prevención de VIH en 2006 y que sólo el 9% de las mujeres infectadas por el VIH recibió un tratamiento antirretroviral para la prevención de la transmisión vertical. En los lugares con los recursos necesarios, el tratamiento de rutina en el embarazo es ahora un abordaje doble, que consiste en iniciar una terapia antirretroviral (ART) combinada continua en el embarazo en aquellas mujeres que califican para el mismo y usar ART durante todo el embarazo e interrumpir la administración postparto en aquéllas con recuentos más elevados de CD4, combinada con la omisión de la lactancia. Este tratamiento ha resultado en un descenso en los índices de transmisión vertical por debajo del 2% (17). En la mayoría de los lugares de bajos recursos, hasta ahora no se dispone de esta terapia combinada, y esta falta de acceso se ve reflejada en los cálculos de transmisión: se calcula un índice del 26% en los treinta y tres países más afectados: un aumento diez veces mayor sobre los índices que se registran actualmente en lugares con mayores recursos.

2.2. Aplicabilidad de los resultados de la Revisión Cochrane

La prevención de la transmisión vertical es prioritaria para mejorar la sobrevida infantil en muchos países de Asia y África. La revisión examina la compleja variedad de estudios clínicos que han intentado encontrar tratamientos antirretrovirales cortos que sean efectivos y viables. Éstos son importantes para los administradores de programas y los médicos clínicos en lugares de bajos recursos, donde es posible que no se disponga de las terapias antirretrovirales combinadas utilizadas en países más ricos.

Entre ellos, el tratamiento con nevirapina de "dosis única", de una dosis de NVP a la madre al inicio del trabajo de parto y una dosis de jarabe de NVP al neonato, se ha convertido en la estrategia de mayor implementación, con una llegada a más de un millón de mujeres y neonatos desde 1999. Tal como lo demuestra la revisión, este es un tratamiento efectivo, pero hay combinaciones antirretrovirales de mayor eficacia. Pocos programas de países de bajos recursos han podido extenderse más allá de la dosis única de NVP, o incluso obtener una buena cobertura con la misma. Los cálculos del porcentaje de embarazadas infectadas con VIH que recibieron profilaxis antirretroviral en 2005 variaron entre el 1% y el 54% en África subsahariana, con una cobertura regional total del 11% (8% al 15%). Se calcula que la cobertura en Europa oriental y Asia central es del 75% (38% al 95%), del 24% (13% al 46%) en América Latina y el Caribe, del 5% (3% al 10%) en Asia oriental, meridional y sudoriental y en África del Norte y Oriente Medio es de <1% (16).

Inicialmente, los programas de prevención de la transmisión vertical se centraban únicamente en la prevención de la transmisión y no existía la opción de terapias más complejas en la mayoría de los programas. La disponibilidad de la terapia antirretroviral ha cambiado notablemente desde 2002. La OMS ahora calcula que más de dos millones de personas en países de bajos y medianos ingresos recibían terapia antirretroviral en diciembre de 2006, aproximadamente el 28% de los 7 millones de personas que se calcula que necesitan terapia antirretroviral (16). Con este creciente acceso a la terapia antirretroviral, el suministro de servicios de prevención de la transmisión vertical en lugares de bajos recursos debe verse más como una parte integral del continuo de atención y tratamiento para mujeres infectadas por el VIH. En estos lugares, es necesario un nuevo paradigma para los servicios de prevención de la transmisión vertical, con un régimen de tratamiento corto inicial para aquellas mujeres que aún no requieren tratamiento con ART y acceso a tratamiento combinado para aquéllas que lo requieren. Por esto, resulta importante identificar a las embarazadas que necesitan ART e iniciar la terapia lo antes posible en el embarazo, ya que el uso de terapias antirretrovirales efectivas en estas mujeres beneficiará la salud de ellas y será la mejor profilaxis contra la transmisión vertical.

Las pautas de la OMS de 2006 recomiendan que las mujeres con un recuento de CD4 inferior a 200/mm3 o una enfermedad clínica de estadio 3 o 4 inicien y continúen con el tratamiento con ART. Además, las pautas recomiendan iniciar una terapia antirretroviral continua en mujeres con un recuento de CD4 de entre 200 y 350/mm3 en los casos en que sea viable suministrar los servicios (18).

La investigación estudiada en la revisión Cochrane debería poder fundamentar la elección de tratamientos cortos efectivos, aunque, como se señaló anteriormente, la revisión actual parece diferir con las pautas internacionales en cuanto a las recomendaciones. La zidovudina prenatal con un régimen de nevirapina intraparto (PHPT-2) se ha convertido en la recomendación de primera línea en las pautas para la prevención de la transmisión vertical de la OMS para lugares de bajos recursos (18) basada en la reducción de la transmisión al 2% aproximadamente en el estudio original y en datos de los estudios de cohorte DITRAME 1201/1202 en Costa de Marfil, que mostraron una reducción del 72% con un régimen conjunto, comparado con ZDV únicamente (IC 95%: 52 a 88%) [COHORTE] (19). En los casos en que las mujeres se presentan en una etapa demasiado tardía del embarazo para este abordaje, donde no hay otros tratamientos antirretrovirales disponibles o en situaciones de emergencia, el régimen con nevirapina de dosis única aún puede brindar cierta protección contra la transmisión vertical, así como las demás estrategias de corto plazo incluidas en la Revisión Cochrane.

La elección de un tratamiento antirretroviral para la prevención de la transmisión vertical debe tener en cuenta la eficacia y las posibles reacciones adversas. Los estudios revisados confirman la seguridad a corto plazo del uso de tratamientos antirretrovirales cortos en una variedad de lugares geográficos. También existe preocupación por los posibles efectos adversos de la selección de resistencia viral posterior al uso de tratamientos cortos, basada en una gran parte de los análisis de resistencia de varios de los estudios clínicos controlados aleatorizados originales, incluidos HVNET 012, NVAZ y PETRA. Los dos fármacos que posiblemente se elijan para la resistencia en estos tratamientos son la nevirapina y la lamivudina (3TC), que requieren sólo un punto de mutación en el codón viral para conferir resistencia. El uso de fármacos en regímenes virológicamente no supresivos, junto con la prolongada vida media de la nevirapina, facilita la selección de resistencia. Varios estudios han informado la selección de resistencia por un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (INNTI) luego del uso de NVP sola o combinada, que varía entre el 20% y más del 60% de las mujeres expuestas, según el subtipo viral y el momento de realización de las pruebas de resistencia (20, 21). Cuando se utilizan técnicas más sensibles, como PCR (reacción en cadena de la polimerasa) alelo específica a tiempo real y LigAmp, los virus resistentes pueden detectarse en más del 80% de las mujeres expuestas (22, 23). Aunque el nivel de mutaciones resistentes disminuye con el tiempo, con estas técnicas se puede demostrar la persistencia durante varios años en una minoría de mujeres (24). Un estudio clínico controlado aleatorizado demostró un efecto protector parcial del agregado de cuatro o siete días de ZDV/3TC postparto a los regímenes de NVP intraparto para reducir la selección de resistencia (25), y esto está incluido ahora en las pautas de la OMS para la prevención de la transmisión vertical.

Los datos informados ahora sugieren que el impacto en la eficacia de la nevirapina utilizada en embarazos subsiguientes no es significativo (26) [Cohorte]. El impacto en las opciones terapéuticas futuras para las madres ha sido otra causa de preocupación, luego de los datos iniciales de Tailandia, que sugerían una reducción en la respuesta virológica en mujeres expuestas a NVP (27). Un estudio de Botswana, que realizó un seguimiento de mujeres inicialmente aleatorizadas en un estudio clínico en el que recibieron NVP o placebo como parte de un tratamiento de prevención de la transmisión vertical, demostró que en aquellas mujeres expuestas a NVP que iniciaron terapia antirretroviral con NVP menos de seis meses después de la exposición a NVP para la prevención de la transmisión vertical existía una mayor probabilidad de que el tratamiento antirretroviral no diera resultado a los seis y doce meses que en las mujeres no expuestas a NVP.

Se han obtenido datos adicionales sobre el efecto de la resistencia a 3TC con tratamientos con ZDV/3TC utilizados durante más de una semana. Datos de un subestudio del estudio PETRA demostraron que el 12% de las mujeres que recibían el tratamiento PETRA "A" presentaban una resistencia detectable a 3TC (29). Se describe un índice más alto, del 14.6%, en las mujeres de una cohorte prospectiva en Abidjan, y la respuesta a tratamientos antirretrovirales sucesivos se vio comprometida en estas mujeres [COHORTE] (30), lo que llevó a la recomendación de que estos tratamientos con terapia doble de ZDV/3TC se usaran con precaución.

2.3. Implementación de la intervención

A fin de poner en práctica los tratamientos antirretrovirales para la prevención de la transmisión vertical del VIH, se debe disponer de servicios de control prenatal y se los debe utilizar con suficiente antelación para identificar a las madres VIH positivas que deben comenzar el tratamiento. Estos deben incluir servicios voluntarios de orientación y pruebas de VIH y la autorización de las embarazadas para que se les realice las pruebas de detección de la infección. El momento que determina el ingreso para acceder a tratamientos de prevención de la transmisión vertical es la prueba de VIH. En algunos lugares, la utilización de las pruebas mejoró notablemente al ofrecer pruebas "de rutina" a las embarazadas (en lugar de dejar la responsabilidad de la decisión a cargo de las mujeres). En Botswana, por ejemplo, este abordaje en una región aumentó el porcentaje de mujeres infectadas con VIH que conocían su estado serológico respecto del VIH del 47% al 78%, y el porcentaje que recibía tratamientos de prevención de la transmisión vertical aumentó del 29% al 56% (31). Se ha sugerido que la nevirapina es una intervención efectiva y accesible que podría administrarse a todas las mujeres durante el trabajo de parto en lugares de alta prevalencia. Aún no se ha evaluado esta estrategia y se han planteado muchas inquietudes, entre ellas, los derechos de las mujeres a conocer su estado serológico respecto del VIH, el desarrollo de resistencia, el efecto sobre las prácticas de alimentación de lactantes y la pérdida de oportunidades para la educación preventiva sobre el VIH en lugares de atención prenatal.

A fin de implementar una estrategia integrada para proporcionar una terapia antirretroviral a mujeres con recuento bajo de CD4 o síntomas clínicos de sida y un tratamiento de "terapia doble" para otras mujeres VIH positivas, los servicios deben poder realizar evaluaciones clínicas y un recuento inicial de CD4. Esto aún no es posible en los servicios prenatales de países de menores recursos. Debe establecerse la logística para el suministro de fármacos para administrar terapias antirretrovirales a las embarazadas y sus neonatos, así como el acceso a pruebas de diagnóstico de VIH para niños expuestos.

3. Investigación

Existen investigaciones en curso, y se necesitan más, sobre la eficacia de la terapia antirretroviral en la reducción del riesgo de transmisión del VIH a través de la lactancia. Aunque los resultados preliminares parecen alentadores, ésta sigue siendo un área de investigación prioritaria para los lugares de bajos recursos donde los sustitutos de lactancia no son viables ni asequibles. Es necesario realizar futuras investigaciones sobre el impacto de los tratamientos de prevención de la transmisión vertical que contienen NVP o 3TC en futuras opciones terapéuticas para madres y niños, y el impacto de la selección de mutaciones resistentes a los fármacos. También existe preocupación con respecto al uso de nevirapina en tratamientos antirretrovirales combinados en mujeres con recuentos altos de CD4 (pero no sobre el uso de tratamientos con nevirapina de "dosis única"), y esto se asoció con un aumento en el índice de hepatotoxicidad. Esto puede convertirse en un problema mayor a medida que haya mayor disponibilidad de terapias antirretrovirales y que el uso de ART combinadas únicamente para fines de prevención de la transmisión vertical sea más común en los lugares de menores recursos. También es necesario investigar tratamientos alternativos, en particular el uso de tenofovir solo o combinado como una posible estrategia para la prevención de la transmisión vertical.

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Este documento debería citarse como: McIntyre J. Terapia antirretroviral para reducir el riesgo de transmisión vertical de la infección por VIH: Comentario de la BSR (última revisión: 22 de agosto de 2007). La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud.