纯孕激素避孕药引起阴道不规则出血的治疗

复方雌激素-孕激素避孕药片可用于治疗纯孕激素埋植剂使用者的不规则出血。 尚未对复方避孕药片治疗DMP使用者不规则出血的效果进行过评估。 布洛芬或甲灭酸也可用于短期治疗,但不建议使用米非司酮。

RHL评论 由Brache V撰写

1. 证据总结

这篇2007年Cochrane评价的写作目的是,对纯孕激素避孕法引起的不规则出血采取预防性和治疗性干预进行评估。 纳入十九项随机对照试验,共有2290名研究对象: 其中十项试验在Norplant(皮下埋植避孕剂)使用者中进行,六项在长效醋酸甲羟孕酮(DMPA)使用者中进行,三项在纯孕激素药使用者中进行。 多数研究设计为评估不规则出血妇女的短期治疗性干预,而少数设计为测试预防性干预。 但是几乎所有试验研究的主要结局都是出血的治疗效果,该结局的报告有多种不同形式: 停止出血,治疗期间的出血天数,治疗后的出血天数,达到停止出血需要的治疗天数等。结局指标和统计报告的差异,使得能合并进行该分析的研究很少。

雌激素(以各种剂型使用)是评估得最多的治疗(六项试验),其次为非甾体消炎药(NSAIDS)(四项试验)和抗孕激素(四项试验)。 有一或两项试验对复方雌激素-孕激素、单纯孕激素、venotonic药物、维生素E、维生素E加阿司匹林和选择性雌激素受体调节剂进行评估。

但这些结果并不一致,雌激素对制止Norplant和DMPA 使用者的当前出血似乎有有益效果。 乙炔雌二醇(50微克/日)似乎比药效低于100微克/日的透皮药贴和硫酸雌酮有效。 然而,乙炔雌二醇可引起胃部不适。 DMPA使用者使用透皮药贴并未使DMPA的续用率改善。 由于数据不足,无法对小剂量口服避孕药使用者的雌激素治疗效果进行评估。

复方避孕药(250微克左炔诺孕酮和50微克乙炔雌二醇)对制止出血上也是有效的。 使用纯孕激素药片(每天二次30微克左炔诺孕酮)对长期(一年)出血型有中等程度改善作用,但该研究存在潜在偏倚来源,而且偏倚表现的方式使得无法将其数据与一次性出血治疗数据进行比较。

至于NSAIDS、布洛芬及甲灭酸,在Norplant使用者小规模临床试验中有改善各类出血的效果,但在DMPA使用者中的改善作用未达到统计学意义。 阿司匹林在Norplant使用者大型试验中无有益影响。

抗孕激素,主要是米非司酮的使用在减少出血上有一定的成功率;但人们担心避孕药中孕激素的拮抗作用,有可能抵消该方法的效果。

唯一评估选择性雌激素受体调节剂-它莫西芬的一项试验,报告了治疗期间不规则出血的改善情况,治疗后有难以接受的出血以及研究期间Norplant的中止使用率。

在Norplant使用者的大型试验中,维生素E未显示对各类出血有有益效果,但先前的小型预试验曾报告说治疗期间出血天数减少。

唯一一项对有保护毛细血管作用venotonic药(已在法国注册,含假叶树提取物与抗坏血酸和橙皮苷甲基查尔酮),在使用醋酸炔诺酮小剂量避孕药期间的效果进行评估的研究显示,治疗期间出血天数略有下降。

在该Cochrane评价发表后,又有一项在因普拉农使用期间,单纯米非司酮、米非司酮加乙炔雌二醇、强力霉素和安慰剂对各类出血的效果的研究发表(1)。 米非司酮加乙炔雌二醇和强力霉素中止妇女出血的效果好于安慰剂。

由于研究方法学缺乏标准化以及治疗结局的差异,该评价的结果有一定局限性。 但是,看来很明显,有些报告说成功的治疗方法,主要对中止正在发生的出血有效,而未见有中期或远期的有益效果。 此外,许多研究是在少数妇女中进行的: 需要通过大规模的试验对这些结果进行重复。 在少数进行长期随访的研究中,未见避孕药续用率有改善。

2. 与资源贫乏环境的相关性

2.1. 问题的重要性

纯孕激素长效法,因其以下特性,在发展中国家使用非常普遍: 高效和安全;易于自行使用,长效作用以及使用者无需每天操作。 在东南亚和南部非洲,30%以上的避孕药使用者使用注射剂或埋植剂;而拉丁美洲的相应数字为大约6%。 在拉丁美洲的有些国家,如萨尔瓦多、尼加拉瓜和秘鲁,20%以上的使用者使用注射剂或埋植剂(1)。 注射剂的使用率远高于埋植剂。

阻碍纯孕激素埋植剂使用率提高的两个因素是:埋植剂的先期投入高以及其埋植与取出需进行培训。 但是无庸置疑,纯孕激素长效法(埋植剂以及注射剂)引起的不规则出血,是对这些方法不满意的首要原因,从报告的这些方法停用的主要原因-出血这一事实,证明了这点。 尽管这些方法引起的不规则出血对健康并无不良影响(血红蛋白水平一般不下降,有些研究甚至显示有改善作用),然而妨碍了她们的性生活,以及在有些有宗教活动的国家,引起的不便和维持卫生保护有关开支的增加,对妇女生活质量造成不良影响。

然而,在几乎所有的临床试验中,这些方法的续用率都较之其它避孕方法观察到的续用率高。 在这些临床试验中,大多数在开始使用之前进行咨询,这是这些避孕方法满意度高的一个重要因素。 使用前就被告知有不规则出血的妇女,对出血较能容忍,事先知道她们无法应对不规则出血的妇女会选择其它某种避孕方式。 对许多妇女来说,这些方法的好处远超过它的缺点。 然而,毫无疑问,减少不规则出血对这些方法的可接受性有着显著的影响。

遗憾的是,该评价提供的许多数据,并没有给人们带来所测试干预将显著改善纯孕激素法使用者的干扰性出血的希望。 问题在于这些长效法最具价值的特点可能就是它们不需使用者每天操作;许多妇女不愿意必须服用其它药物(每天服用)才能减少出血。 我们中心的经验是我们很难为我们的治疗性干预研究征集到有不规则出血的埋植剂使用者,因为该干预需要每天服用另一种药片。 妇女们宁可停止使用该方法,也不愿长时期服用其它药物。

2.2. 结果的适用性

纳入该评价的研究是在世界不同地区进行的,各地区的结果十分相似。 然而,由于各地区对出血干扰的耐受程度不同,从而对治疗需要的认知也不同。 而且,已经充分证明出血类型还因不同妇女和使用该方法时间的长短而不同。 已有报告称甾体激素的代谢存在种族差异。 例如,在Norplant使用者中,出血随时间推移,由于左炔诺孕酮水平的缓慢下降和周期性卵巢功能的重建而改善。 另一方面,以DMPA为例,不规则出血随时间而减少但闭经却更频繁。 体重也与出血类型有相关性: 体重指数低的埋植剂使用者,由于孕激素暴露较高,从而子宫内膜抑制也较高,闭经也更频繁。

2.3. 干预的实施

该评价发现被评估的治疗法收益甚微,有些疗法甚至引起尽管轻微但频发的副作用。 不对计划生育门诊作任何组织革新,向埋植剂使用者提供复方雌激素-孕激素避孕药片是做得到的,因为这种药片到处都能买到。 但尚未在DMPA使用者中进行过复方避孕药片治疗出血紊乱的评估。

短期使用布洛芬或甲灭酸同样也很容易实施,因为这两种药物都可以在柜台上买到。

在米非司酮是否影响避孕药效果的问题解决前,我不推荐使用米非司酮。 而且,米非司酮在多数地区不易买到。

由于出血是长效纯孕激素避孕药使用者抱怨的主要不适,任何可以通过中止或缩短出血时间减轻症状的治疗很可能都会受到欢迎。 不过需要有其有效性的强力证据。

3. 研究

有必要开展对最有希望治疗法进行比较的大型多中心随机对照试验。 应该从制止(最烦扰人的)长期出血的效果方面,对复方雌激素-孕激素治疗(低剂量乙炔雌二醇)、消炎药、它莫西芬、强力霉素(尽管未纳入该Cochrane评价)与安慰剂进行比较。 对使用者来说最重要的结局将是: 从开始治疗到出血停止的天数以及治疗开始后的不出血间期。 治疗对继续使用的影响,治疗的副作用和主观满意度是需要衡量的另外几个重要结局。

尽管根据Cochrane评价,口服50微克乙炔雌二醇是发表文章数最多的主题,但我不建议将该药纳入比较试验中,因为其剂量过高,不像其它方法那样容易得到。 该Cochrane评价所评估的复方雌激素-孕激素也使用了高剂量复方口服避孕药(50微克乙炔雌二醇)。 同样,这些药片已不再有供应,所以应使用低剂量乙炔雌二醇复方药片。

我认为只应该将控制长期出血的短期治疗法放在优先地位,因为使用长效法的妇女之所以选择它们,是因为她们不喜欢每天服药。 她们愿意接受治疗不规则出血的短期药物疗法,而需要长期用药的方案很可能不被这些妇女所接受。

长期出血治疗与埋植剂使用者的关系比注射剂使用者的关系更大,因为早期停用埋植剂对妇女和计划生育项目来说意味着损失了一项预期的长期投资。 此外,已经知道出血紊乱会随时间推移而减少。 这意味着有相当大的机会不必重复疗程。 因此,应在埋植剂使用者中进行大型随机比较性研究。

参考文献

  • Weisberg E, Hickey M, Pamer D, O’Connor V, Salamonsen LA, Findlay JK et al. A pilot study to assess the effect of three short-term treatments on frequent and/or prolonged bleeding compared to placebo in women using Implanon. Hum Reprod 2006; Jan;21(1):295-302; DOI:10.1093/humrep/dei273.

本文的引用应为: Brache V. 纯孕激素避孕药引起阴道不规则出血的治疗: RHL评论(最新修订: 2007年9月11日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: 世界卫生组织。

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