Лечение нерегулярных вагинальных кровянистых выделений, возникающих вследствие применения чисто прогестиновых контрацептивов

Комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивные таблетки могут применяться для лечения нерегулярных кровотечений у пользователей чисто прогестиновых контрацептивных имплантантов. Эффективность комбинированных таблеток не была оценена на предмет нерегулярных кровотечений среди пользователей DMPA. Также в качестве краткосрочного лечения могут применяться ибупрофен и мефенаминовая кислота, однако не рекомендуется использовать мифепристон.

Комментарий БРЗ. Автор: Brache V

1. РЕЗЮМЕ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ ДАННЫХ

Этот Кокрановский обзор 2007 года был проведён для того, чтобы оценить профилактические и терапевтические мероприятия для лечения нерегулярных кровотечений, связанных с использованием чисто прогестиновых контрацептивов. В обзор было включено девятнадцать рандомизированных контролируемых испытаний, насчитывающих 2290 участниц: 10 испытаний включали пользователей Норпланта, шесть - пользователей депо-медроксипрогестерона ацетата (DMPA) и три - пользователей чисто прогестиновых таблеток. Большинство исследований было составлено таким образом, чтобы была возможность оценить краткосрочные терапевтические мероприятия для женщин с нерегулярными кровотечениями, в то время как несколько исследований опробировали профилактические мероприятия. Несмотря на то, что практически все испытания изучали такой первичный результат, как влияние лечения на эпизоды кровотечений, сообщения по результату подавались различным образом: остановка кровотечения, продолжительность кровотечения в днях на период лечения, продолжительность кровотечения в днях после лечения, продолжительность лечения в днях, требующееся для остановки кровотечения и т.д. Разнообразие методов трактовки результатов и статистической отчётности привело к тому, что очень немногие исследования можно было комбинировать для анализа.

Наиболее часто (шесть испытаний) оценивался метод лечения эстрогенами (в различном виде), вторыми по частоте (четыре испытания) были нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и антипрогестины (четыре испытания). Одно или два испытания оценивали комбинированные эстроген-гестагенные, чисто прогестиновые препараты, венотоники, витамин Е, витамин Е в комбинации с аспирином и селективный модулятор эстрогеновых рецепторов.

Несмотря на то, что результаты исследований были противоречивыми, эстрогены показали себя более эффективными для остановки кровотечения у пользователей Норпланта или DMPA. Этинил-эстрадиол (50 µг/день) был более эффективен, чем более слабый трансдермальный пластырь в дозировке 100 µг/день и сульфат эстрона. Однако, этинилэстрадиол ассоциировался с непереносимостью со стороны ЖКТ. Применение трансдермального пластыря пользователями DMPA не привело к более высокой частоте продолжения пользования DMPA. Было недостаточно данных для оценки эффекта эстрогенов среди принимающих мини-пили.

Комбинированный контрацептив в таблетке ((250 мкг левоноргестрела и 50 мкг этинилэстрадиола) также был эффективным для остановки кровотечения. Приём чисто прогестиновых таблеток (левоноргестрел по 30 мкг два раза в сутки) привёл к умеренному улучшению характера и частоты кровотечений в течение продолжительного периода (один год), однако у исследования был потенциальный источник систематической ошибки, и то, как оно было представлено, делало невозможным сравнение данных исследования с данными единичных эпизодов лечения.

Говоря о НПВС, ибупрофен и мефенаминовая кислота способствовали улучшению характера кровотечений в небольших клинических испытаниях среди пользователей Норпланта, однако среди пользователей DMPA не достигли статистической значимости. Аспирин оказался неэффективным в крупном испытании среди пользователей Норпланта.

Антипрогестины, в основном мифепристон, применялись с определённым успехом для уменьшения кровотечения; однако существует мнение, что антагонизм по отношению к прогестину в контрацептиве может потенциально снижать эффективность метода.

Одно испытание, оценивающее селективный модулятор эстрогеновых рецепторов - тамоксифен, указало на улучшение в плане нерегулярных кровотечений во время лечения, нежелательных кровотечений после лечения и частоты прекращения пользования Норплантом во время проведения исследования.

Витамин Е не оказал положительного эффекта на характер кровотечений в более крупном исследовании среди пользователей Норпланта, несмотря на то, что небольшое пилотное исследование, проведённое ранее, сообщило об уменьшении количества дней кровотечения во время лечения.

Единственное исследование, оценившее эффективность венотоничского препарата, оказывающего протективное действие на капилляры (зарегестрированное во Франции, содержащее экстракт Ruscus aculeatus с аскорбиновой кислотой и гисперидин метил халкон) во время приёма мини-пили, содержащие норэтистерона ацетат, показало небольшое уменьшение числа дней кровотечения во время лечения.

После публикации Кокрановского обзора было опубликовано дополнительное исследование (1) влияния только одного мифепристона, мифепристона с этинилэстрадиолом, доксициклина и плацебо на характер нерегулярных кровотечений во время использования Импланона. Мифепристон плюс этинилэстрадиол и доксициклин были более эффективны, чем плацебо для остановки кровотечения у женщин.

Результаты данного обзора несколько ограничены по причине недостаточной стандартизации методологии исследования и разнообразия последствий лечения. Однако ясно, что некоторые методы лечения, по которым были сделаны сообщения, были эффективны, в основном для остановки начавшегося кровотечения, но не было выявлено положительного влияния на более отдалённые и менее отдалённые последствия. Кроме того, многие из исследований были проведены с привлечением небольшого числа женщин: эти результаты должны быть воспроизведены в более крупных испытаниях. Несколько исследований с продолжительным наблюдением не обнаружили улучшения частоты продолжительности применения контрацептива.

2. ЗНАЧИМОСТЬ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕННЫХ РЕСУРСОВ

2.1. Масштабы проблемы

Чисто прогестиновые методы прологированного действия пользуются большой популярностью в развивающихся странах, благодаря их уникальным характеристикам: высокая эффективность и безопасность; простота и конфеденциальность применения, пролонгированное действие и отсутствие необходимости ежедневных действий со стороны пользователя. Более 30% пользователей контрацептивов в Юго-Восточной Африке и Южной Африке применяют инъекционные средства или имплантанты; в Латинской Америке этот показатель составляет 6%. В некоторых странах Латинской Америки, таких как Эль Сальвадор, Никарагуа и Перу, более 20% женщин, пользующихся контрацептивами, применяют инъекционные средства или имплантанты (1). Распространение инъекционных контрацептивов гораздо выше, чем имплантантов.

Двумя факторами, препятствующими достижению более высокой распространённости чисто прогестиновых имплантантов являются высокая стоимость имплантантов и необходимость обучения навыкам их введения и изъятия. Но не возникает сомнения, что нерегулярные кровотечения, возникающие при применении только чисто прогестиновых средств пролонгированного действия (имплантантов, так же как инъекционных препаратов) являются причиной неудовлетворения этими методами, о чём свидетельствует тот факт, что основной причиной прекращения использования этих методов являются кровоточения. Несмотря на то, что нерегулярные кровотечения при применении этих методов не ассоциируются с негативным влиянием на здоровье (обычно не наблюдается снижения уровня гемоглобина, а некоторые исследования говорят даже об улучшении), они оказывают отрицательное воздействие на качество жизни женщин, нарушая их сексуальную жизнь, а в некоторых странах - религиозные мероприятий, причиняя дискомфорт и дополнительные расходы на гигиенические средства.

Несмотря на это, частота продолжительности применения этих методов была выше практически во всех клинических испытаниях, по сравнению с исследованиями, изучавшими другие контрацептивы. В большинстве случаев, ключевым фактором большего удовлетворения контрацептивными методами было консультирование перед началом использования. Женщины лучше переносят нерегулярные кровотечения, если они были проинформированы об этом до начала применения, а женщины, которые знали заранее, что они не смогут справляться с такими кровотечениями, выбирали другие методы контрацепции. Для многих женщин, преимущества данных методов значительно превосходят их недостатки. Однако, нет сомнений, что уменьшение нерегулярных кровотечений оказало бы огромное влияние на приемлемость этих методов.

К сожалению, большая часть данных, представленных в этом обзоре, слабо обнадёживает относительно того, что какое-либо из опробированных воздействий окажет значительное улучшение на характер нерегулярных кровотечений среди пользователей только прогестин-содержащих контрацептивов. Проблема заключается в том, что, наверное, самым главным качеством данных пролонгированных методов является то, что они не требуют ежедневных действий со стороны пользователя; и многие женщины не желают принимать дополнительные препараты (ежедневно) для уменьшения кровотечения. По опыту нашего центра - было трудным привлекать пользователей имплантантов для участия в исследовании, предпологающем терапевтическое воздействие, требующее ежедневный приём другой таблетки. Женщины скорее предпочитают прекратить использование метода, чем начать принимать дополнительный препарат на протяжении длительного периода времени.

2.2. Применимость результатов

Исследования, включённые в обзор, были проведены в различных регионах мира, и результаты были во многом похожими. Однако, что может быть различным для регионов - так это толерантность к нерегулярным кровотечениям, и, соответственно, субъективное мнение о необходимости лечения. Более того, хорошо известно, что характер кровотечений также индивидуален для каждой женщины и зависит от длительности применения метода. Также было сообщено об этнических различиях метаболизма стероидов. Например, среди пользователей Норпланта, ситуация с кровотечениями со временем улучшается, по мере того, как происходит медленное снижение уровня левонергестрела и циклическая функция яичников восстанавливается. С другой стороны, при использовании DMPA, нерегулярные кровотечения со временем становятся более редкими, но чаще наступает аменоррея. Вес также коррелирует с характером кровотечений: аменоррея чаще возникает у пользователей имплантантов с более низким индексом массы тела из-за большего воздействия прогестина и, соответственно, большей супрессии эндометрия.

2.3. Применение вмешательства

В результате обзора было обнаружено, что анализируемые методы лечения оказывали ограниченное положительное воздействие, а некоторые методы вызывали частые побочне эффекты, хоть и лёгкой степени. Возможно наладить обеспечение пользователей имплантантов комбинированными эстроген-гестагенными контрацептивными таблетками без осуществления организационных изменений в работе клиники планирования семьи, так как эти таблетки абсолютно доступны. Однако, использование комбинированных таблеток не было оценено на предмет нерегулярных кровотечений среди пользователей DMPA.

Подобным образом, возможно будет проще просто организовать краткосрочное применение ибупрофена или мефенаминовой кислоты, так как оба этих препарата можно приобрести без рецепта.

Я бы не рекомендовал применение мифепристона до тех пор, пока на будет решён вопрос о том, влияет ли он на эффективность контрацептивов. Более того, мифепристон не везде является доступным препаратом.

Так как кровотечения являются основной жалобой пользователей только чисто прогестиновых контрацептивов пролонгированного действия, есть вероятность, что лечение, приносящее облегчение путём остановки или уменьшения продолжительности кровотечения, будет принято с радостью. Однако, требуется наличие более многочисленных достоверных данных в пользу их эффективности.

3. НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Необходимо провести крупное мультицентровое рандомизированное контролируемое испытание, сравнивающее наиболее многообещающие методы лечения. Есть необходимость в сравнении применения эстроген-гестагенных комбинированных препаратов (с низкой дозой этинилэстрадиола), противовоспалительных средств, доксициклина (несмотря на то, что он не был включён в Кокрановский обзор) и плацебо на предмет их эффективности для остановки длительных кровотечений, которые больше всего беспокоят пациенток. Результаты, крайне важные для пользователей, будут включать: количество дней между началом лечения и остановкой кровотечения и длительность интервала отсутствия кровотечения после начала лечения. Другими важными результатами, требующими анализа, являются последствия лечения по мере продолжения пользования методом, побочные эффекты и удовлетворение пользователя лечением.

Я бы на предлагал включать оральный приём 50 µg этинил-эстрадиола в сравнительное испытание, несмотря на то, что, по данным Кокрановского обзора, этот препарат является предметом наибольшего числа публикаций, потому что это чрезвычайно высокая доза, которая не всегда бывает доступной по сравнению с другими альтернативами. Эстроген-гестагенные комбинированные препараты, оценённые в Кокрановском обзоре, также содержали высокие дозы комбинированных оральных контрацептивов (50 мкг этинилэстрадиола). Точно так же, эти таблетки в настоящее время уже не распространены повсеместно, поэтому должны быть использованы низкодозированные комбинированные препараты, содержащие этинилэстрадиол.

По моему мнению, приоритетнымы должны быть краткосрочные методы лечения, контролирующие эпизоды длительных кровотечений, потому что женщины, пользующиеся пролонгированными методами выбирают их, так как не любят принимать таблетки ежедневно. Они могут быть согласны принять короткий курс препаратов при нерегулярных кровотечениях, но режимы, требующие длительного приёма таблеток, скорее всего, будут отвергнуты этими женщинами.

Лечение длительных кровотечений более актуально для пользователей имплантантов, чем для пользователей инъекционного контрацептива, так как раннее прекращение использования имплантанта означает потерю того, что согласно ожиданием должно было быть долгосрочным ивестированием для женщины и программы планирования семьи. В дополнение, известно, что нерегулярные кровотечения уменьшаются со временем. Это означает, что существует большая возможность того, что не будет необходимости в повторных курсах лечения. Таким образом, любое рандомизированное сравнительное исследование должно быть проведено среди пользователей имплантантов.

Литература

  • Weisberg E, Hickey M, Pamer D, O’Connor V, Salamonsen LA, Findlay JK et al. A pilot study to assess the effect of three short-term treatments on frequent and/or prolonged bleeding compared to placebo in women using Implanon. Hum Reprod 2006; Jan;21(1):295-302; DOI:10.1093/humrep/dei273.

Данную публикацию следует цитировать: Brache V. Лечение нерегулярных вагинальных кровянистых выделений, возникающих вследствие использования чисто прогестиновых контрацептивов: Комментарий БРЗ (последняя редакция: 11 сентября 2007 года). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу