Сравнение депо-медроксипрогестерона с норэтистероном в прогестагенной контрацепции длительного действия

ДМПА и НЭТ-ЭН схожи в плане эффективности и безопасности за исключением одного параметра: при использовании ДМПА чаще возникает аменорея. Чтобы выбрать между двумя инъекционными средствами, нужно знать местные культурные особенности и отношение к аменорее.

Комментарий БРЗ. Автор: Gray A

1. РЕЗЮМЕ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ ДАННЫХ

В ходе систематического обзора была рассмотрена разница между двумя чисто гестагенными инъекционными контрацептивами депо-медроксипрогестерона ацетатом (ДМПА) и норэтистерона энантатом (НЭТ-ЭН) (1). В него были включены только данные рандомизированных контролированных исследований (РКИ), в рамках которых ДМПА давали в дозировке 150 мг каждые 3 месяца, а НЭТ-ЭН - 200 мг каждые 2 месяца.

Только два исследования соответствовали критериям включения в обзор. Оба были проведены в рамках специальной программы ПРООН/ЮНФПА/ВОЗ/Специальной программы Мирового банка по научным исследованиям, разработкам и подготовке специалистов в области репродукци человека Одно из исследований проводилось в одном центре, а другое было мультицентровым. Результаты мультицентрового исследования обобщались отдельно для 13 центров и рассматривались в мета-анализе как отдельные исследования. Для участия в этом исследовании привлекли 10331 женщин, но данные по третьей группе (в которой НЭТ-ЭН давали в виде 6 доз кратностью каждые 2 месяца, после чего каждые 3 месяца) исключили. В рамках одноцентрового исследования были обобщены данные по 400 женщинам в течение 12 месяцев. Всего были обобщены данные по 3572 женщинам за 6 месяцев, 2776 - за 12 месяцев и 2376 за 24 месяца лечения.

Разница между двумя схемами терапии по частоте прекращения терапии через 12 месяцев не наблюдалась (разность рисков (РР) составила 0,00, 95% доверительный интервал (ДИ) был в пределах -0,06 и 0,06). Не было разницы в частоте прекращения терапии вследствие случайной беременности, аменореи, ковотечения или других медицинских проблем. Однако пользователи НЭТ-ЭН чаще прекращали лечение по индивидуальным причинам (РР -0,04; 95% ДИ в пределах от -0,07 до -0,01). В то время как разница по параметрам кровянистых и мажущих выделений (явления или продолжительность) через 12 и 24 месяцев была незначительной, у пользователей ДМПА наблюдался повышенный на 21% риск аменореи в обеих временных точках (95% ДИ 8 - 35% через 12 месяцев; 14 -29% через 24 месяца). Изменения параметров массы тела и артериального давления существенно не отличались. Важно отметить, что не было получено данных по основным нежелательным эффектам (вагинальное вирусовыделение ВИЧ; восприимчивость к ВИЧ и другим ЗППП). Кроме того, исследования, проведенные в 70-х и 80-х годах 20-го столетия, не содержали данных по минеральной плотности костной ткани.

С помощью методов, разработанных Кокрановской группой регулирования фертильности, был проведен обширный поиск. Авторы признали, что в связи с продолжительностью периода от момента окончания обнаруженых исследований до выполнения данного обзора они могли привнести некоторые дополнительные детали от себя.

Экстракция данных для этого обзора проводилась по стандатной схеме, но анализ был несколько необычным в том, что результаты по 13 центрам, охваченным в рамках исследования 1977--1982 гг., рассматривались по отдельности. И поэтому графически эти результаты представлены как отдельные исследования. Было отмечено, что количество пациенток, выпавших из наблюдения, существенно отличалось в двух включенных в обзор исследованиях, хотя этот факт никак не был объяснен. По мультицентровому исследованию сообщался удивительно низкий показатель - 1% - выпадения из наблюдения за 2 года. В рамках менее продолжительного (одногодичного) одноцентрового исследования из наблюдения выпали 27% пользователей ДМПА и 40% пользователей НЭТ-ЭН.

2. ЗНАЧИМОСТЬ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕННЫХ РЕСУРСОВ

2.1. Масштабы проблемы

В разных условиях применяются разные гормональные контрацептивы, что отражает местные предпочтения, а также предпочтения медработников (1, 2). В условиях ограниченных ресурсов руководители программ могут испытывать давление, цель которого - сокращение диапазона методов. Существует, однако, возможность рационального выбора, если избежать ненужного ограничения доступа к существенно отличающимся методам, а определить те методы, которые по сути своей одинаковы. Как ДМПА, так и НЭТ-ЭН широко применяются в развивающихся странах, но цена на них может значительно отличаться. Это может существенно повлиять на расходы в здравоохранении. Примером может послужить Южная Африка (3). В других странах затраты на приобретение могут быть схожими, но общие программные расходы могут быть выше там, где больше кратность введения. Исходя из данных международного справочника цен Руководства по методам управления здравоохранением за 2005 г. затраты на приобретение ДМПА для одной пары на год составили в Намибии $6,0056, а НЭТ-ЭН - $6,2094 (4). И ДМПА, и НЭТ-ЭН входят в Образцовый перечень основных лекартвенных средств ВОЗ (14-я редакция)(5). Недавно проведенное перекрестное исследование в группе 893 южно-африканских женщин продемонстрировало, что предпочтение ДМПА или НЭТ-ЭН основывалось на ошибочных предположениях (6). Женщины, предпочитавшие ДМПА, считали, что он более эффективен для предотвращении беременности, в то время как те, кто предпочитали НЭТ-ЭН, полагали, что после этого препарата фертильность восстанавливается лучше.

2.2. Применимость результатов

Данные, включенные в систематический обзор, были получены в разных условиях. Одноцентровое исследование было проведено в Египте, а мультицентровое - в развитых (Люксембург, Италия, Нидерланды), переходных (Югославия) и развивающихся странах (Египет, Таиланд, Нигерия, Пакистан, Замбия, Филиппины, Мексика, Бразилия, Чили). Позиция в отношении единственного существенного различия между ДМПА и НЭТ-ЭН (аменорея) вполне может иметь большое значение для установления частоты прекращения использования метода в конкретных условиях.

2.3. Внедрение обсуждаемого подхода

Инстанции, имеющие полномочия выбора лекарственных средств, должны тщательно взвесить, нужно ли предлагать оба эти чисто гестагенные инъекционные контрацептивные средства. Работа по расширению выбора контрацептивных средств может предполагать добавление в спектр уже существующих методов ежемесячные инъекционные средства или контрацептивные имплантанты пролонгированного действия. Информация об отношении к аменорее в конкретной культурной среде может помочь в принятии таких решений. Однако, вполне возможно, другие отдалённые результаты посчитают более важными, а доказательств по таким отдалённым результатм может еще не быть. Уже есть некоторые данные по отдалённым результатм, не рассматриваемым в данном обзоре, а именно по эффекту чисто гестагенных инъекционных контрацептивов на углеводный метаболизм (7) и липиды (8). Появились новые формы чисто гестагенных контрацептивов. Однако было продемонстрировано, что подкожное введение ДМПА ассоциируется с аменореей, усугубляющейся с увеличением продолжительности применения (9). Картина кровянистых выделений у пользователей ежемесячных комбинированных инъекционных контрацептивных средств также не бывает нормальной (10). Поэтому тяжело выбирать между различными инъекционными методами, исходя только из одного этого критерия.

3. НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дальнейшие исследования должны сосредоточиться на двух важных направлениях: воздействии инъекционных контрацептивных средств пролонгированного действия на костную ткань и риск ВИЧ.

Недавно были опубликованы систематические обзоры имеющихся данных доказательной медицины по эффектам комбинированных гормональных контрацептивов (11) и чисто гестагенных контрацептивов (12) на состояние костной ткани. Во втором из этих обзоров сделано заключение, что "небольшой массив полученных данных свидетельствует о том, что использование чисто гестагенных контрацептивов, за исключением ДМПА, не оказывает неблагоприятного влияния на минеральную плотность костной ткани". Хотя после прекращения применения ДМПА, как было показано, минеральная плотность костей (МПК) восстанавливается (13), последовательное чередование ДМПА и комбинированного орального контрацептива также может быть проблематичным (14). Тем не менее, последние наблюдения свидетельствуют о том, что ежемесячные инъекционные контрацептивные средства не оказывают значительного эффекта на МПК (15). Пока не появятся доказательства существенного различия между инъекционными контрацептивными средствами, разумным будет придерживаться рекомендаций ВОЗ (16). ВОЗ отмечает, что "нет никаких ограничений по использованию ДМПА, в том числе ограничений по продолжительности использования, у женщин 18-45 лет, которые соответствуют всем остальным критериям по использованию данного метода", и также заявляет о том, что "рекомендации в отношении ДМПА относятся и к НЭТ-ЭН". Это соответствует и рекомендациям Общества подростковой медицины Соединенных Штатов, которые состоят в том, чтобы "продолжать назначать ДМПА при условии консультирования по рискам и преимуществам в основной массе подросткового населения, которое хочет использовать этот метод контрацепции" (17).

Нужны новые данные также и для обоснования новых рекомендаций в отношении использования гормональной контрацепции (в том числе и инъекционных методов) и повышенного риска инфицирования ВИЧ или другими ИППП. В заявлении, сделанном по результатам региональной конференции ВОЗ в Найроби в 2005 г., сказано, что "в соответствии с текущими Медицинскими критериями ВОЗ по приемлемости использования контрацептивных средств не должно быть никаких ограничений в отношении использования КОК и ДМПА женщинами группы риска инфицирования ВИЧ" (18).

Поддержка предоставлена: Отделение управления в сфере лечебных средств и лекарственных препаратов (Медицинский Университет имени Нельсона Р Манделы)

Литература

  • Sullivan TM, Bertrand JT, Rice J, Shelton JD. Skewed contraceptive method mix: why it happens, why it matters. Journal of Biosocial Science 2006;8:501-521.
  • Bongaarts J, Johansson E. Future trends in contraceptive prevalence and method mix in the developing world. Studies in Family Planning 2002;33(1):24-36.
  • Smit J, Gray A, McFadyen L, Zuma K. Counting the costs: comparing depot medroxyprogesterone acetate and norethisterone oenanthate utilisation patterns in South Africa. BMC Health Services Research 2001;1(1):4.
  • Management Sciences for Health. International Drug price Indicator Guide 2005. Accessible at http://erc.msh.org/dmpguide/pdf/DrugPriceGuide_2005_En.pdf. ;.
  • World Health Organization. WHO Model List (14th edition). March 2005. Accessible at http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/a87017_eng.pdf. ;.
  • Morroni C, Myer L, Moss M, Hoffman M. Preferences between injectable contraceptive methods among South African women. Contraception 2006;73(6):598-601.
  • Fahmy K, Abdel-Razik M, Shaaraway M, al-Kholy G, Saad S, Wagdi A, al-Azzony M. Effect of long-acting progestagen-only injectable contraceptives on carbohydrate metabolism and its hormonal profile. Contraception 1991;44(4):419-430.
  • Enk L, Landgren BM, Lindberg UB, Silverstolpe G, Crona N. A prospective, one-year study on the effects of two long-acting injectable contraceptives (depot-medtroxyprogesterone acetate and norethisterone oenanthate) on serum and lipoprotein lipids. Hormone and Metabolic Research 1992;24(2):85-89.
  • Arias RD, Jain JK, Brucker C, Ross D, Ray A. Changes in bleeding patterns with depot medroxyprogesterone acetate subcutaneous injection 104mg. Contraception 2006;74(3):234-238.
  • Fraser IS. Vaginal bleeding patterns in women using once-a-month injectable contraceptives. Contraception 1994;49(4):399-420.
  • Martins SL, Curtis KM, Glasier AF. Combined hormonal contraception and bone health: a systematic review. Contraception 2006;73:445-469.
  • Curtis KM, Martins SL. Progestogen-only contraception and bone mineral density: a systematic review. Contraception 2006;73:470-487.
  • Kaunitz AM, Miller PD, Rice VM, Ross D, McClung MR. Bone mineral density in women aged 25-35 years receiving depot medroxyprogesterone acetate: recovery following discontinuation. Contraception 2006;74:90-99.
  • Albertazzi P, Bottazzi M, Steel SA. Bone mineral density and depot medroxyprogesterone acetate. Contraception 2006;73:577-583.
  • Bahamondes L, Juliato, CT, Villareal M, Sobreira-Lima B, Simões, JA, dos Santos Fernandes AM. Bone mineral density in users of two kinds of once-a-month combined injectable contraceptives. Contraception 2006;74:259-263.
  • Department of Reproductive Health and Research, World Health Organization. WHO statement on hormonal contraception and bone health. Contraception 2006;73:443-444.
  • Cromer BA, Scholes D, Berenson A, Cundy T, Clark MK, Kaunitz AM. Depot medroxyprogesterone acetate and bone mineral density in adolescents – the black box warning: a position paper of the Society for Adolescent Medicine. Journal of Adolescent Medicine 2006;39:296-301.
  • World Health Organization, Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction. Hormonal contraception and HIV: science and policy. Africa Regional Meeting. Nairobi 19-21 September 2005. Accessible at http://www.who.int/reproductive-health/stis/hc_hiv/nairobi_statement.html. ;.

Данную публикацию следует цитировать: Gray A. Сравнение депо-медроксипрогестерона с норэтистероном в прогестагенной контрацепции длительного действия: Комментарий БРЗ (последняя редакция: 15 декабря 2006 г.). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу