早孕的药物流产方法

早孕的药物流产方法已证明安全有效。 米非司酮或氨甲蝶呤联合前列腺素类物质(如米索前列醇)的方案比单用前列腺素的方案更有效。

RHL评论 由Grossman D撰写

1. 证据总结

早孕的药物流产方法已证明安全有效。 米非司酮或氨甲蝶呤联合前列腺素类物质(如米索前列醇)的方案比单用前列腺素的方案更有效。 在米非司酮联合前列腺素方案中,米非司酮的剂量可以由600毫克减少到200毫克,而不影响其效果;在4项比较200毫克和600毫克米非司酮效果的试验中,失败的相对危险度(RR)为1.07,95%可信区间(CI)为0.87-1.32。 米索前列醇800微克阴道给药联合米非司酮,似比前列腺素E1 0.5毫克更有效。当米索前列醇与米非司酮联合用药终止小于等于63天的妊娠时,米索前列醇阴道给药比口服给药更有效(2项试验,口服米索前列醇与阴道给药相比,口服的失败相对危险度(RR)为4.41,95% CI 2.32-8.38)。 因数据不足,不能进行Meta分析确定孕龄对不同用药方案效果的影响。 与阴道给药相比较,米索前列醇口服给药较多恶心、腹泻(2项试验,RR分别为1.13和1.80,95% CI分别为1.00-1.25和1.49-2.18)。 在前列腺素给药时间上,一项试验表明,以米非司酮给药为第0天,第三天给药米索前列醇的效果较第一天给药的效果差(失败RR 1.94,95% CI 1.05–3.58)。 然而,在评价纳入的三项试验(但未合并)中,前列腺素用药后的第3天与第2天,第2天与第1天,第2天与第0天进行比较时,其药效并无差异。

一项复方氨甲喋呤-米索前列醇方案的研究,对氨甲喋呤肌注给药与口服给药进行比较,未发现药效上有统计学意义差异。 该评价还发现在氨甲蝶呤给药后,第3天给药米索前列醇与第5天比较,或第4天与第5天比较,其效果无统计学意义差异。

该评价未纳入两项最新的试验,因为这两项试验是在评价提交发表后才发表的。 第一项试验是世界卫生组织2219例的多中心跨国研究(1),研究米非司酮与3种不同米索前列醇方案联合用药,即(a)仅在第3天阴道给药800微克(米索前列醇);(b)第3天阴道给药800微克,以后口服400微克每日两次共7天;(c)第3天口服800微克,以后口服400微克每日两次共7天。该研究发现在妊娠≥57天的妇女中,与b组比较,c组的失败风险较高(RR 2.8,95% CI 1.3-5.8),但在妊娠<57天的妇女中,差异无统计学意义。

第2项未纳入本版评价的研究是一项米非司酮给药后米索前列醇舌下含服或阴道给药的随机对照试验(2)。 米非司酮的剂量为200毫克,米索前列醇的剂量为800微克,在米非司酮给药48小时后用药。 该研究含224名妊娠小于等于63天的妇女。 作者发现两种给药方案的效果无显著差异(舌下含服: 98.2%;阴道给药: 93.8%),但舌下含服组妇女的恶心、呕吐、腹泻、发热和寒颤明显较多。 尽管米索前列醇舌下含服的最合适剂量还需要更多研究,但舌下含服似乎是可供妇女选择的另一种有效用药途径,尤其有证据表明妇女常喜欢口服给药甚于阴道给药(3)。

该评价旨在评估的结局之一是“妇女对药流的不满意度”,然而在讨论中作者说未对确认试验中的可接受性进行充分评估。

世界卫生组织跨国多中心试验提到了以上报告的副作用和可接受性的数据,发现85%药流成功的妇女,如再有需要,愿再次选择药物流产(4)。 经产妇(与初产妇比较)和药流成功的妇女(与药流失败者比较)对药物流产的可接受性明显较高。

两名评价员独立从检索结果中选择纳入试验,并进行数据提取。 对纳入试验的质量评估恰当,试验排除的理由充足。 纳入的试验对于研究在何处进行,都没有给予清楚的说明,这一点其实很有价值。 数据分析适当,表达清楚。 即便试验方法不相同,无法用Meta分析技术进行合并分析,也要将试验数据反映出来,这点尤为有用。 对于这样一个纳入了不同干预及不同研究法试验的评价而言,数据表达是用户友好的。

2. 与资源贫乏环境的相关性

2.1. 问题的重要性

据估计,2000年全世界有2千7百万例合法人工流产和1千9百万例非法人工流产(5)。 高达95%的非法人工流产(不安全人工流产)发生在发展中国家,而因非法人工流产死亡的99%病例也发生在发展中国家(5)。 在许多发展中国家,由于法律限制,接受合法流产服务在管理上的障碍,经济障碍以及缺乏受过充分培训的医务人员(6,7,8),接受安全流产受到限制。在拉丁美洲,经济能力较差的农村妇女由于非法流产而患并发症的特别高。

2.2. 结果的适用性

尽管纳入该评价的大部分试验是在发达国家进行的,但评价许多结果仍应与资源匮乏地区有关。 作者指出有些试验条件(如超声的常规应用及易于获得急救支持设备)以及相对昂贵的米非司酮,使得该评价的结果不太适用于资源匮乏地区。 尽管这些考虑是正确的,但在包括农村地区在内和在不常规应用超声检查地区进行的发展中国家的非随机试验都证实了,联合运用米非司酮和米索前列醇进行药物流产的安全性、有效性和可接受性(10,11,12,13,14)。 在大部分研究以及该评价的研究中,随访妇女的比例很高,需要更多来自随访比较困难的资源匮乏地区的结局信息。 在得不到米非司酮的地区,评价中有关单用氨甲蝶呤和前列腺素的比较尤为有关。

2.3. 干预的实施

在至少符合合法流产的一项适应症以及可获得米索前列醇、米非司酮的地区,提供早孕药物流产的服务应该是可能的。 尽管亚洲的制药商已经显著降低了米非司酮的价格,但费用问题仍是提供米非司酮药物流产的重要障碍。 而且,由于米非司酮的使用受到适应症的限制,米非司酮只在少数国家进行了注册和能得到,其中仅极少数国家是发展中国家。 氨甲蝶呤和米索前列醇均普遍可以获得,且比米非司酮便宜,在不能获得米非司酮的地区,氨甲蝶呤和米索前列醇是安全、有效和可接受的选择。 尽管有一项研究发现,单用米索前列醇比米非司酮加米索前列醇的失败风险高(RR2.86,95%CI1.07–7.61),(15),但应指出单用米索前列醇的有效率为88%,且副反应和并发症不多。 在可以获得氨甲蝶呤的地方,氨甲蝶呤口服似与肌肉注射同样有效,副反应也相似,这与资源贫乏地区的应用关系尤为密切。

在开展药物流产服务前,服务提供者需要接受孕龄评估、药物使用方法、完全流产评估和并发症处治的培训。 这些培训教育的障碍应该很小的。 在目前尚未提供负压吸引流产的医疗单位,提供任何形式的流产服务可能存在文化上的障碍,需要通过综合方式解决这些问题。 在发达国家,服务提供者对药物流产的接受性很高(16),(17)一旦可得到药物和培训,有理由预计至少部分执业医生将开始提供药物流产服务。

3. 研究

有关早孕的药物流产,仍有一些研究问题未得到解决。 含米非司酮的方案中,需要更多设计良好的研究,确定经舌下(副反应较多)或口服途径使用米索前列醇的最合适剂量,达到在维持疗效的同时,最大限度减少副反应。 比较早孕(≤49或≤56天)妇女给予米非司酮后口服和阴道米索前列醇给药的更多数据,将有助于阐明这些给药方案对该孕期的相对有效性。

正如Cochrane评价所提出的,需要更多的比较米非司酮和氨甲蝶呤方案有效性的研究。 一项开放随机试验发现,尽管氨甲蝶呤需要明显较长时间完成流产,米非司酮和氨甲蝶呤的有效性是相同的(18)。

同样如评价所指出的,需要通过更多可接受性试验来更好了解妇女对药物流产的偏好,尽管这些试验可能没有包含治疗方案的分配隐蔽性。 随着以米非司酮为基础的药物流产方案在发展中国家,如印度、南非、突尼斯和越南的广泛应用,其在研究地区外应用的更多数据,对于在同样资源贫乏地区推广米非司酮的规划是重要的。

在米非司酮以可承受价格广泛得以提供前,需要更多的研究完善单用氨甲蝶呤和米索前列醇的药流方案,包括进一步测试口服氨甲蝶呤和评估米索前列醇其他给药途径的研究。 尽管这些研究与可获得米非司酮的国家关系不大,但对难以获得米非司酮的发展中国家流产服务的改善是非常重要的。 这些研究在流产受法律限制的国家也难以进行。 同样,需要设计良好的试验以评估早孕晚期(孕9-12周)药物流产的方法,以提高缺乏提供手术流产者的地区的服务可及性。

还需进一步地研究,评估资源贫乏地区的药物流产方案(不管使用何种药物)可简化到何种程度。 最近的一项随机对照试验发现,米非司酮和阴道米索前列醇用药的间隔时间可缩短到6-8小时,而不影响疗效(19),改变不同给药时间间隔(包括米索前列醇立即给药方案)的更多研究将受到欢迎。 几项非随机试验证明,在给予米非司酮后,家中使用米索前列醇是安全、有效和可接受的。 (12, 13, 14, 20). 需要对不用超声临床测定孕龄和完全流产的前瞻性评估,以及灵敏度较低的尿妊娠试验确定完全流产的可行性,作进一步研究。 还需要通过设计良好的研究,包括对重复使用米索前列醇进行评估的试验,探讨药物流产后不全流产的处治。

资助来源: 人口理事会、Gynuity健康项目、一名匿名捐赠者

致谢: 谨对Beverly Winikoff、Batya Elul和Kelly Blanchard在该评价前几稿中所给予的真知灼见的建议表示感谢。

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本文的引用应为: Grossman D. 早孕的药物流产方法: RHL评论(最新修订: 2004年9月3日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: World Health Organization.

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