Медикаментозный аборт в первом триместре беременности

Медикаментозные методы выполнения аборта в первом триместре, как было продемонстрировано, и безопасны, и эффективны. Схемы сочетанного приема мифепристона или метотрексата с простагландином, такие как мизопростол, более эффективны, чем применение одного простагландина.

Комментарий БРЗ. Автор: Grossman D

1. РЕЗЮМЕ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ ДАННЫХ

Медикаментозные методы выполнения аборта в первом триместре, как было продемонстрировано, и безопасны, и эффективны. Схемы сочетанного приема мифепристона или метотрексата с простагландином, таким как мизопростол, более эффективны, чем применение одного простагландина. В случае комбинированных схем мифепристона с простагландином дозу мифепристона можно снизить с 600 мг до 200 мг без ущерба для эффективности; в рамках 4 исследований, сравнивавших эффективность дозировки мифепристона 200 мг с дозировкой 600 мг, относительный риск (ОР) неэффективности лечения составил 1,07 с 95% доверительным интервалом (ДИ) (диапазон 0,87-1,32). В сочетании с мифепристоном введение внутривлагалищно 800 мкг мизопростола является более эффективной терапией, чем 0,5 мг аналога простагландина Е1. Когда мифепристон применяется вместе с мизопростолом для прерывания беременности в сроке до 63 дней гестации, внутривлагалищное применение мизопростола более эффективно, чем его прием внутрь (2 исследования, ОР 4,41 неэффективности терапии мизопростолом внутрь в сравнении с внутривлагалищным введением, 95% ДИ 2,32-8,38). Данных мета-анализа было недостаточно, чтобы определить влияние срока гестации на эффективность разных схем лечения. Было обнаружено, что пероральный прием мизопростола чаще ассоциировался с тошнотой и диареей, чем внутривлагалищное введение (2 исследования, ОР 1,13, 95% ДИ 1,0-1,25; ОР 1,80, 95% ДИ 1,49-2,18 соответственно). Что касается времени приема простагландина после приёма мифепристона на день "0", то в одном исследовании было обнаружено, что прием мизопростола на день "3" менее эффективен в сравнении с его приемом в день "1" (ОР неэффективности лечения 1,94, 95% ДИ 1,05-3,58). Однако в трех включенных в обзор исследованиях (но без создания пула данных) разница в эффективности, если сравнивать прием простагландина на третий день со вторым днем , на второй день первым с днем , и на второй день с "нулевым" днем, не обнаружена.

Что касается комбинированной схемы метотрексата с мизопростолом, то одно исследование сравнивало введение метотрексата внутримышечно с приемом внутрь и статистически значимой разницы в эффективности не обнаружило. Данный обзор также не обнаружил статистически значимой разницы в эффективности между приемом мизопростола на третий день, в сравнении с пятым днем, или на четвёртый день в сравнении с пятым днем после метотрексата.

В обзор не входят два последних исследования, так как они были опубликованы после того, как обзор был сдан в печать. Первое из них - международное исследование ВОЗ (1) мифепристона в сочетании с тремя различными схемами приема мизопростола: (a) только 800 мкг внутривлагалищно на третий день; (b) 800 мкг внутривлагалищно на третий день с последующим приемом 400 мкг внутрь 2 р. в день в течение 7 дней; или (c) 800 мкг внутрь на третий день с последующим приемом 400 мкг внутрь 2 р. в день в течение 7 дней; n=2219. Это исследование обнаружило, что у женщин со сроком гестации ≥57 дней риск неэффективности лечения был выше в группе (c) в сравнении с группой (b) (ОР 2,8, 95% ДИ 1,3--5,8), но для срока гестации <57 дней существенной разницы в эффективности не наблюдалось.

Второе исследование, не включенное в эту версию обзора - рандомизированное контролированное исследование мифепристона в сочетании с приемом мизопростола либо сублингвально, либо внутривлагалищно (2). Доза мифепристона составила 200 мг, мизопростола - 800 мкг через 48 часов после мифепристона. В это исследование включены женщины со сроком гестации до 63 дней (n=224). Авторы не обнаружили существенной разницы в эффективности между двумя схемами (сублингвальный прием: 98,2%; внутривлагалищное введение: 93,8%), правда, женщины в группе сублингвального приема намного больше страдали от тошноты, рвоты, диареи, лихорадки и озноба. В то время как для определения оптимальной дозы мизопростола для сублингвального приема нужны дополнительные исследования, ясно, что это эффективная опция введения, которую можно предлагать женщинам, особенно учитывая то, что женщины часто предпочитают прием внутрь в отличие от внутривлагалищного введения (3).

Один из показателей, который интересовал специалистов, выполнявших обзор, был "неудовлетворенность женщин манипуляцией", хотя в части обсуждения авторы утверждают, что критерий приемлемости не был адекватно оценен в представленных исследованиях.

Вышеуказанное международное исследование ВОЗ представло данные по побочным действиям и премлемости и обнаружило, что 85% участниц с успешным исходом лечения опять выбрали бы медикаментозный аборт, если возникнет такая необходимость (4). Существенно более высокий показатель приемлемости метода был обнаружен в группе рожавших женщин (в сравнении с нерожавшими) и среди тех, для кого этот метод оказался успешным (в сравнении с теми, для кого он был неудачным).

По результатам поиска два специалиста проводили отбор исследований для обзора и каждый самостоятельно выполнял экстрагирование данных. Качество включенных исследований оценивалось надлежащим образом, и были представлены веские обоснования в случае не включения в обзор каких-либо исследований. К сожалению, не во всех включенных исследованиях указывалось место их проведения. Данные были проанализированы надлежащим образом и чётко представлены. Особенно удачно то, что они представлены по таким исследованиям, методики проведения которых отличались, что не позволяло выполнить составной анализ с помощью методики мета-анализа. Для обзора, в который включены исследования, сравнивающие разные вмешательства и методы, данные представлены максимально удобно и понятно для пользователей.

2. ЗНАЧИМОСТЬ В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕННЫХ РЕСУРСОВ

2.1. Масштабы проблемы

По данным на 2000 г. в мире было проведено 27 миллионов медицинских и 19 миллионов криминальных абортов (5). До 95% криминальных абортов (опасных абортов) было выполнено в развивающихся странах и 99% смертельных исходов в связи с этими абортами также относятся к тем же странам (5). Во многих развивающихся странах доступ к безопасным абортам ограничен из-за законодательных ограничений, административных препятствий на пути к проведению медицинских абортов, финансовых ограничений и недостаточного количества соответствующим образом подготовленных кадров здравоохранения (6, 7, 8). В Латинской Америке женщины, живущие в сельской местности и не имеющие достаточных средств, несправедливо страдают от последствий криминальных абортов (9).

2.2. Применимость результатов

Несмотря на то, что большинство включенных в обзор исследований были проведены в развитых странах, многие результаты можно экстраполировать на страны с ограниченными ресурсами. Авторы обращают наше внимание на то, что некоторые условия, в которых проводились исследования (например, обязательное УЗИ и свободный доступ к реанимационному обеспечению), а также относительно высокая стоимость мифепристона делают данный обзор менее применимым к условиям ограниченных ресурсов. Это, конечно, резонно, но несколько нерандомизированных исследований в развивающихся странах, охвативших сельскую местность и проводившиеся в условиях отсутствия рутинного использования УЗИ, отметили безопасность, эффективность и приемлемость медикаментозного аборта с использованием мифепристона и мизопростола (10, 11, 12, 13, 14). В большинстве этих исследований, равно как и в обзоре процент женщин, которые находились под наблюдением, очень высокий, необходимо получить больше информации по исходам из развивающихся стран, так как там наблюдение может быть затруднено. Для тех регионов, где мифепристона нет, особое значение имеют результаты обзора, касающиеся сравнения метотрексата и простагландинов как монотерапии.

2.3. Внедрение обсуждаемого подхода

В тех странах, где аборт можно законно проводить при наличии хотя бы одного показания, и есть мизопростол и мифепристон, должна быть возможность предлагать услуги по выполнению медикаментозного аборта в первом триместре беременности. Стоимость остается основным препятствием на пути к использованию мифепристона для медикаментозного аборта, хотя азиатские производители существенно снизили цены на этот препарат. Более того, из-за ограничения показаний к применению мифепристона он зарегистрирован и имеется в наличии только в небольшом количестве стран, из которых только несколько развивающихся. И метотрексат, и мизопростол более доступны и стоят меньше мифепристона, и в условиях отсутствия последнего, они представляют собой безопасную, эффективную и приемлемую альтернативу. Хотя одно исследование продемонстрировало, что монотерапия мизопростолом ассоциировалась с повышенным риском неудачи в сравнении с комбинацией мифепристон плюс мизопростол (ОР 2,86, 95% ДИ 1,07-7,61) (15), следует отметить, что эффективность монотерапии мизопростолом составляет 88%, а побочных действий и осложнений возникало не больше, чем на фоне других медикаментозных абортов. Для стран с ограниченными ресурсами, если у них есть в наличии метотрексат, особенно важен вывод исследований о том, что прием метотрексата внутрь так же эффективен как и в/м введение и характеризуется теми же побочными эффектами.

Перед началом предоставления услуг медикаментозного аборта медработники должны пройти подготовку и уметь определять срок гестации, применять препараты, оценивать полноту изгнания плодного яйца и лечить осложнения. Однако, в целом квалификация медработников должна быть такой, чтобы не требовать большой дополнительной подготовки. В тех ЛПУ, где аборты методом вакуум-аспирации не проводят, возможно, существуют преграды культурального характера к предоставлению услуг по проведению абортов вообще, и к решению таких вопросов нужно подходить комплексно. В развитых странах уровень приемлемости медработниками медикаментозных абортов высокий (16), (17), и разумно предполагать, что, по крайней мере, некоторые специалисты начнуть предлагать такие услуги, как только они пройдут необходимую подготовку и появятся в наличии препараты.

3. НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Остаются без ответа несколько вопросов исследований в отношении медикаментозных методов проведения аборта в первом триместре. По схемам с мифепристоном нужно провести больше хорошо структурированных исследований, чтобы определить оптимальную дозу мизопростола для приема сублингвально (больше побочных действий) или буккально, чтобы минимизировать побочные действия на фоне сохранения эффективности. Было бы хорошо получить больше данных по сравнению перорального и внутривлалищного мизопростола после мифепристона на ранних сроках беременности (≤49 или ≤56 дней), чтобы иметь четкое представление об относительной эффективности этих схем в таком сроке гестации.

Как отмечает Кокрановский обзор, необходимо провести дополнительные исследования для сравнения эффективности схем мифепристона и метотрексата. В рамках одного "неслепого" исследования было обнаружено, что обе схемы в равной степени эффективны, хотя для завершения процесса аборта метотрексату потребовалось значительно больше времени (18).

Также, как показывает обзор, нужно провести дополнительные исследования показателя приемлемости, чтобы лучше понять предпочтения женщин, правда в таких исследованиях может не быть скрытого отнесения женщин к той или иной исследуемой группе. Поскольку медикаментозный аборт с мифепристоном все больше распространяется в развивающихся странах, таких как Индия, ЮАР, Тунис и Вьетнам, очень важно получить клинические данные его применения вне рамок исследований, чтобы информировать коллег, работающих в схожих условиях ограниченных ресурсов.

Пока мифепристон не будет доступен по приемлемой цене, нужно проводить дополнительные исследования, чтобы совершенствовать схемы с метотрексатом и мизопростолом, в том числе пероральным метотрексатом, и оценить альтернативные пути введения мизопростола. Хоть такие исследования не имеют большого значения для стран, где есть в наличии мифепристон, они имеют огромное значение для развивающихся стран, где его нет. Также, такие исследования сложно проводить в странах, где существуют ограничения в отношении законного проведения абортов. Аналогичным образом, необходимо провести правильно структурированные исследования, чтобы оценить медикаментозные методы выполнения абортов в конце первого триместра (между 9 и 12 неделями гестации) с целью увеличить доступ к этой услуге там, где мало специалистов, выполняющих хирургический аборт.

Дополнительные исследования также нужны, чтобы узнать, насколько можно упростить схемы медикаментозного аборта (независимо от препарата) для условий ограниченных ресурсов. Недавно проведенное рандомизированное контролированное исследование обнаружило, что интервал между приемом мифепристона и внутривлагалищным введением мизопростола можно сократить до 6-8 часов, что не влияет на эффективность (19), поэтому дополнительные исследования различных интервалов (в т.ч. введение мизопростола без интервала) будут приветствоваться. Несколько нерандомизированных исследований продемонстрировали безопасность, эффективность и приемлемость применения мизопростола и мифепристона на дому. (12, 13, 14, 20). Нужны дополнительные исследования, чтобы проспективно оценить определение срока гестации и полноты изгнания плодного яйца по клинике без использования УЗИ, а также, возможно, применение тест-полосок для диагностики беременности с низкой чувствительностью для подтверждения успешности аборта. Также нужны правильно структурированные исследования схем лечения неполного аборта, в том числе исследования, оценившие бы пользу применения повторной дозы мизопростола.

Поддержка предоставлена: Совет по проблемам народонаселения, Gynuity Health Projects, анонимный донор

Благодарность: Я хотел бы поблагодарить Beverly Winikoff, Batya Elul и Kelly Blanchard за полезные замечания в процессе подготовки данного комментария.

Литература

  • von Hertzen H, Honkanen H, Piaggio G, Bartfai G, Erdenetungalag R, Gemzell-Danielsson K, Gopalan S, Horga M, Jerve F, Mittal S, Ngoc NT, Peregoudov A, Prasad RN, Pretnar-Darovec A, Shah RS, Song S, Tang OS, Wu SC. WHO Research Group on Post-Ovulatory Methods for Fertility Regulation. WHO multinational study of three misoprostol regimens after mifepristone for early medical abortion. I: Efficacy.. British journal of obstetrics and gynaecology 2003;110 (9):808-818.
  • Tang OS, Chan CC, Ng EH, Lee SW, Ho PC. A prospective, randomized, placebo-controlled trial on the use of mifepristone with sublingual or vaginal misoprostol for medical abortions of less than 9 weeks gestation. Human Reproduction 2003;18 (11):2315-2318.
  • Ho PC, Ngai SW, Liu KL, Wong GC, Lee SW. Vaginal misoprostol compared with oral misoprostol in termination of second-trimester pregnancy. Obstetrics and gynecology 1997;90 (5):735-738.
  • Honkanen H, Piaggio G, Hertzen H, Bartfai G, Erdenetungalag R, Gemzell-Danielsson K, Gopalan S, Horga M, Jerve F, Mittal S, Thi Nhu Ngoc N, Peregoudov A, Prasad RN, Pretnar-Darovec A, Shah RS, Song S, Tang OS, Wu SC. WHO Research Group on Post-Ovulatory Methods for Fertility Regulation. WHO multinational study of three misoprostol regimens after mifepristone for early medical abortion. British journal of obstetrics and gynaecology 2004;111(7):715-725.
  • Unsafe abortion. Global and regional estimates of incidence of unsafe abortion and associated mortality in 2000. Fourth edition. Geneva. World Health Organization;2004.
  • Safe abortion: technical and policy guidance for health systems. Geneva. World Health Organization;2003.
  • Paxman JM, Rizo A, Brown L, Benson J. The clandestine epidemic: the practice of unsafe abortion in Latin America. Studies in family planning 1993;24 (4):205-226.
  • Lara D, Garcia SG, Strickler J, Martínez H, Villanueva L. El acceso al aborto legal de las mujeres embarazadas por violación en la ciudad de México [Access to legal abortion for women pregnant as a result of rape in Mexico City]. Gaceta Médica de México 2003;139 (1):S77-S90.
  • Clandestine abortion: a Latin American reality. New York. The Alan Guttmacher institute;1994.
  • Winikoff B, Sivin I, Coyaji KJ, Cabezas E, Xiao B, Gu S, Du MK, Krishna UR, Eschen A, Ellertson C. Safety, efficacy, and acceptability of medical abortion in China, Cuba, and India: a comparative trial of mifepristone-misoprostol versus surgical abortion. American journal of obstetrics and gynecology 1997;176 (2):431-437.
  • Coyaji K, Elul B, Krishna U, Otiv S, Ambardekar S, Bopardikar A, Raote V, Ellertson C, Winikoff B. Mifepristone-misoprostol abortion: a trial in rural and urban Maharashtra, India. Contraception 2002;66 (1):33-40.
  • Elul B, Hajri S, Ngoc NN, Ellertson C, Slama CB, Pearlman E, Winikoff B. Can women in less-developed countries use a simplified medical abortion regimen. The Lancet 2001;357(9266):1402-1405.
  • Blum J, Hajri S, Chelli H, Mansour FB, Gueddana N, Winikoff B. The medical abortion experiences of married and unmarried women in Tunis, Tunisia.. Contraception 2004;69 (1):63-69.
  • Ngoc NT, Nhan VQ, Blum J, Mai TT, Durocher JM, Winikoff B. Is home-based administration of prostaglandin safe and feasible for medical abortion? Results from a multisite study in Vietnam. British journal of obstetrics and gynaecology 2004;111 (8):814-819.
  • Jain JK, Dutton C, Harwood B, Meckstroth KR, Mishell DR Jr. A prospective randomized, double-blinded, placebo-controlled trial comparing mifepristone and vaginal misoprostol to vaginal misoprostol alone for elective termination of early pregnancy. Human reproduction 2002;17 (6):1477-1482.
  • Harvey SM, Beckman LJ, Satre SJ. Experiences and satisfaction with providing methotrexate-induced abortions among US providers. Journal of the American Medical Women’s Association 2000;55 (3):161-163.
  • Ellertson C, Simonds W, Winikoff B, Springer K, Bagchi D. Providing mifepristone-misoprostol medical abortion: the view from the clinic.. Journal of the American Medical Women’s Association 1999;54 (2):91-96.
  • Wiebe E, Dunn S, Guilbert E, Jacot F, Lugtig L. Comparison of abortions induced by methotrexate or mifepristone followed by misoprostol. Obstetrics and gynecology 2002;99 (5 Pt 1):813-819.
  • Creinin MD, Fox MC, Teal S, Chen A, Schaff EA, Meyn LA. MOD Study Trial Group. A randomized comparison of misoprostol 6 to 8 hours versus 24 hours after mifepristone for abortion. Obstetrics and gynecology 2004;103 (5 Pt 1):851-859.
  • Schaff EA, Stadalius LS, Eisinger SH, Franks P. Vaginal misoprostol administered at home after mifepristone (RU486) for abortion. Journal of family practice 1997;44 (4):353-360.

Данную публикацию следует цитировать: Grossman D. Медикаментозный аборт в первом триместре беременности: Комментарий БРЗ (последняя редакция: 3 сентября 2004 г.). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.

Отправить эту страницу