Aleatorización para proteger contra el sesgo de selección en los estudios clínicos sobre asistencia sanitaria

En general, la evidencia disponible avala los argumentos lógicos para el uso de la aleatorización de la asignación y su ocultamiento en los estudios clínicos de asistencia sanitaria, aunque en la mayoría de los casos los estudios clínicos no aleatorizados y aleatorizados parecen producir resultados similares.

Comentario de la BSR por Seuc, A.

1. INTRODUCCIÓN

Existe una lógica convincente y considerable y se cuenta con evidencia de buenos resultados asociados con la aleatorización de la asignación y su ocultamiento adecuado en los estudios clínicos de asistencia sanitaria (1, 2). Sin embargo, esto no evitó que los escépticos cuestionen el valor de la aleatorización (3–5). Claramente, hay una distinción sutil pero nítida entre el cuestionamiento del abuso y el mal uso de la aleatorización en los estudios clínicos de asistencia sanitaria y la crítica de la sobrevaloración de los estudios clínicos aleatorizados en comparación con los estudios observacionales. Muchos autores enfatizaron los roles complementarios de los estudios experimentales y observacionales, y recomendaron no idealizar de manera innecesaria los estudios clínicos controlados aleatorizados como «regla de oro» (6 a 8) para la investigación. La aleatorización se utiliza en los estudios clínicos para reducir el sesgo de selección e incrementar la comparabilidad entre los grupos con diversos factores de confusión (conocidos y desconocidos). Esta revisión (9) no desafía la lógica del concepto de aleatorización, sino que intenta evaluar el impacto práctico de la aleatorización sobre los estudios clínicos de asistencia sanitaria (y su ocultamiento adecuado) en cuanto a la reducción del sesgo.

2. MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Los autores de la revisión planificaron incluir revisiones sistemáticas y metanálisis basados en estudios clínicos de asistencia sanitaria; estudios de casos únicos y revisiones sistemáticas o metanálisis que casualmente informaron una comparación de interés, y excluyeron los estudios de simulación. La comparación entre la asignación aleatoria y la asignación no aleatoria incluyó: (a) estudios clínicos aleatorizados, (b) estudios clínicos no aleatorizados con controles simultáneos y (c) estudios con diseño de grupos control no equivalentes. Se excluyeron estudios con controles históricos y estudios observacionales clásicos. La comparación entre el ocultamiento de la asignación adecuado y el ocultamiento de la asignación inadecuado o poco claro incluyó solo estudios clínicos controlados con alguna clase de asignación aleatoria.

Los análisis de subgrupo se planearon por separado para la comparación de los estudios aleatorizados frente a los no aleatorizados y los estudios con ocultamiento de la asignación adecuado versus el inadecuado. Además, los análisis de subgrupo se realizaron y analizaron teniendo en cuenta si la intervención o la condición era fija o estaba permitido que variara entre los estudios. En todos los casos, el resultado se definió como la magnitud y la dirección de las estimaciones del efecto y los desequilibrios en los factores pronósticos.

La búsqueda se llevó a cabo mediante métodos convencionales. Los autores de la revisión registraron la relación informada entre la aleatorización (o el ocultamiento de la asignación) por un lado y las estimaciones del efecto por el otro y, donde fue posible, convirtieron la relación informada en la sobre o subestimación relativa de la reducción del riesgo relativo mediante el uso de los resultados de los estudios clínicos aleatorizados (o estudios clínicos aleatorizados con ocultamiento de la asignación) como referencia. Se evaluó el riesgo de sesgo para cada una de las revisiones sistemáticas y de los metanálisis incluidos en la revisión.

Los autores de la revisión se esforzaron mucho para hacer que los grupos comparados (estudios clínicos aleatorizados frente a no aleatorizados, y ocultamiento de la asignación adecuado frente a inadecuado) fueran lo más similares posible en cuanto al tipo de pacientes, intervenciones y seguimiento; esta es la razón principal por la cual la versión 2011 de la revisión excluyó unos 22 estudios que estuvieron incluidos en las versiones 2007 y 2008 de la revisión.

3. RESULTADOS DE LA REVISIÓN

Dieciocho estudios cumplieron con los criterios de inclusión, con un total de 1714 estudios clínicos de asistencia sanitaria más 74 metanálisis. Los 18 estudios informaron 24 comparaciones distribuidas de la siguiente manera: (i) una comparación de estudios aleatorizados versus no aleatorizados de la misma intervención y la misma condición; (ii) una comparación de estudios aleatorizados versus no aleatorizados en diferentes intervenciones para la misma condición; (iii) nueve comparaciones de estudios aleatorizados versus no aleatorizados en diferentes intervenciones y condiciones; (iv) una comparación de estudios con ocultamiento adecuado versus ocultamiento inadecuado en diferentes intervenciones para la misma condición, y (v) 12 comparaciones de estudios clínicos con ocultamiento adecuado versus ocultamiento inadecuado en diferentes intervenciones y condiciones. Los 18 estudios habían evaluado el impacto sobre la estimación del efecto y solo uno había evaluado además el impacto sobre los desequilibrios en los factores pronósticos. Los autores de la revisión clasificaron los 18 estudios como estudios con alto riesgo de sesgo.

En resumen, los resultados de la comparación de los estudios aleatorizados frente a no aleatorizados y de los estudios clínicos con ocultamiento adecuado frente a inadecuado no fueron coherentes. En algunos casos, los estudios no aleatorizados produjeron estimaciones del efecto más grandes y, en otros casos, se encontró lo contrario. Cuando hubo diferencias en la comparación del ocultamiento de la asignación adecuado frente a inadecuado, con mayor frecuencia los estudios clínicos con ocultamiento inadecuado produjeron estimaciones de los efectos más grandes. En general, los resultados de la revisión no pudieron predecir la magnitud, ni siquiera la dirección, del posible sesgo de selección.

4. DISCUSIÓN

4.1. APLICABILIDAD DE LOS RESULTADOS

Los autores de la revisión concluyen que, en general, la evidencia respalda los argumentos lógicos para el uso de la aleatorización de la asignación y su ocultamiento en estudios clínicos de asistencia sanitaria. Sin embargo, señalan que con mayor frecuencia los estudios clínicos no aleatorizados frente a los aleatorizados parecen tener resultados similares, y que el sesgo (cuando estuvo presente) puede ir en cualquiera de las dos direcciones.

En este aspecto, cabe destacar que los autores de la revisión encontraron solo un estudio o comparación para la misma intervención y la misma condición (al comparar estudios clínicos aleatorizados versus no aleatorizados); como debidamente reconocieron, «las comparaciones en diferentes intervenciones y condiciones... tienen un valor cuestionable». En general, podría esperarse que el sesgo resultante de la no aleatorización o el ocultamiento inadecuado de la asignación dependa tanto de la intervención como de la condición.

Los autores de la revisión también reconocen que una causa posible de los resultados incoherentes observados es el sesgo de publicación, que «sería el caso si los estudios aleatorizados tuvieran más posibilidades de ser publicados... que los estudios no aleatorizados (con controles históricos)...». Estoy de acuerdo y pienso que este problema limita la aplicabilidad de los resultados de la revisión. La falta de aleatorización adecuada y ocultamiento de la asignación adecuado dificulta mucho que un estudio clínico alcance visibilidad, e incluso que se publique en una revista evaluada por expertos. Para «tener éxito», estos estudios clínicos deben justificar ampliamente estas limitaciones y en todos los demás aspectos del diseño y la ejecución ser casi «perfectos», lo que hace que estos estudios clínicos sean bastante poco representativos de todos los estudios clínicos realizados sin aleatorización y ocultamiento de la asignación adecuado, independientemente de cuán abarcadora haya sido la búsqueda para dichos estudios clínicos. Esto debe explicar en parte por qué esta revisión no encuentra un sesgo coherente cuando se comparan estudios clínicos aleatorizados (con ocultamiento de la asignación adecuado) con estudios clínicos no aleatorizados (con ocultamiento de la asignación inadecuado).

Otros estudios han mostrado resultados similares. Por ejemplo, Pildal y colaboradores (10) evaluaron el impacto del ocultamiento de la asignación sobre las conclusiones extraídas de (metanálisis de) estudios clínicos aleatorizados y encontraron que el sesgo fue más pequeño y menos coherente que lo esperado. Por último, como destacó Deeks (11), «las técnicas metaepidemiológicas tienden a no proporcionar información útil sobre los orígenes y los grados de sesgo en los estudios no aleatorizados debido a la existencia de metaconfusión y ausencia de sesgo sistemático o predecible en los resultados de los estudios no aleatorizados».

4.2. IMPLEMENTACIÓN DE LA INTERVENCIÓN

Esta revisión evalúa el impacto práctico (en cuanto al sesgo) de una «intervención» ampliamente aceptada introducida en 1948 (12), es decir, la aleatorización de la asignación y su ocultamiento adecuado. No propone un nuevo procedimiento o intervención, y la conclusión general es que estos métodos son beneficiosos. Por lo tanto, no hay problemas en cuanto a la implementación de una «nueva» intervención.

4.3. IMPLICACIONES PARA LA INVESTIGACIÓN

Los mitos no son buenos para el progreso de la ciencia (11), pero soy escéptico sobre la utilidad de las técnicas metaepidemiológicas para aclarar completamente el impacto de la aleatorización y su ocultamiento en la reducción del sesgo. Los conceptos que esta revisión desafía son lógicos, intuitivos y están íntimamente conectados con los fundamentos de la investigación experimental (1), y parece que nadie está realmente intentando minarlos hasta el momento desde un punto de vista filosófico. En todo caso, las revisiones futuras serían mejores si pudieran incluir más comparaciones que tengan la misma intervención y la misma condición, como también destacaron los autores de la revisión.

La sobrecalificación indiscriminada de los estudios clínicos aleatorizados en comparación con los estudios observacionales es un problema diferente y real que afecta a la investigación, los investigadores y los pacientes del mismo modo. El abordaje de este problema requiere una dosis alta de sentido común y análisis objetivos del contexto; la investigación puede realizar una contribución muy importante a esto, ya que una variedad de herramientas metodológicas atractivas podrían desarrollarse para que el diseño de estudios experimentales (para los efectos causales) se asemeje al diseño de los experimentos aleatorizados, como algunos hicieron no hace mucho tiempo atrás (7, 8).

Referencias

  • Cox DR. Randomization for concealment. James Lind Library Bulletin: commentaries on the history of treatment evaluation 2009; www.jameslindlibrary.org; accessed: 25 July 2011.
  • Liu PY, Anderson G, Crowley JJ. Observational studies and randomized trials. Correspondence to the New England Journal of Medicine 2000;343:1195.
  • Manchikanti L, Pampati V. Research designs in interventional pain management: is randomization superior, desirable or essential? Pain Physician 2002;5:275-284.
  • Black N. Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care. BMJ 1996;312:1215-1218.
  • Abel U, Koch A. The role of randomization in clinical studies: myths and beliefs. Journal of Clinical Epidemiology 1999;52:487–497.
  • Concato J. Observational versus experimental studies: what’s the evidence for a hierarchy? The Journal of the American Society for Experimental Neurotherapeutics 2004;1:341–347.
  • Rosenbaum PR. Observational study. Volume 3. In: Everitt BS & Howell DC, Eds. Encyclopedia of Statistics in Behavioral Science. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd.; 2005.
  • Rubin DB. The design versus the analysis of observational studies for causal effects: parallels with the design of randomized trials. Statistics in Medicine 2007;26:20–36.
  • Odgaard-Jensen J, Vist GE, Timmer A, Kunz R, Akl EA, Schünemann H, et al. Randomisation to protect against selection bias in healthcare trials. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011;Issue 4. Art. No.: MR000012; DOI: 10.1002/14651858.MR000012.pub3.
  • Pildal J, Hrobjartsson A, Jørgensen KJ, Hilden J, Altman DG, Gøtzsche PC. Impact of allocation concealment on conclusions drawn from meta-analyses of randomized trials. International Journal of Epidemiology 2007;36:847–857.
  • Deeks JJ, Dinnes J, D’Amico R, Sowden AJ, Sakarovitch C, Song F, et al. Evaluating non-randomized intervention studies. Health Technology Assessment 2003;7(27).
  • Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ 1948;ii: 769-782.

Este documento debería citarse como: Seuc, A. Aleatorización para proteger contra el sesgo de selección en los estudios clínicos sobre asistencia sanitaria: Comentario de la BSR (última revisión: 1 de enero de 2012). La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud.

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