因试验结果的方向或统计学显著性所致的临床试验发表偏倚

报告阳性发现的试验较之报告负性发现的试验,更容易发表,且发表得较快。 为了解所有相关研究无偏倚的信息,系统评价的作者应特别努力地发现所有未发表研究的结果。 同样,所有临床试验一开始就应注册,但如何在实践中做到这一点仍在讨论中。

RHL评论由Butler PA撰写

1. 前言

人们普遍认为很好地设计并开发完成的系统评价会为医疗卫生保健的决策提供最可靠的证据。 然而,要使一篇系统评价有效,必须包含所有的相关研究,不论是已发表还是未发表的研究。 显然,要查到尚未发表的研究结果是很困难,因而已发表研究很可能对系统评价的结局产生主要影响。 如果未发表研究反映的是所有研究中无偏倚部分内容,这也许不是个问题。 然而,任何系统性的发表偏倚(例如若研究人员的投稿倾向,以及编辑与审稿人员根据研究结果的方向和强度来决定稿件接受的倾向)都将会损害到评价的有效性。

因而本Cochrane评价(1)力图确定临床试验结果的发表受到统计学的显著性,对试验结果重要性的认识及结果方向的影响程度究竟有多大。

2. 方法

研究的主要结局是发表以及投稿到发表的时间。 纳入该评价的研究是:

  • 评估一开始或在得知主要结果前注册的试验队列;
  • 纳入完整的试验系列或队列中无偏倚试验样本;
  • 对有阳性发现的试验与负性发现或无任何发现的试验的发表及发表时间进行比较。

阳性发现的定义为有统计学意义的结果(P<0.05),或研究者将其归类为有重要意义,或显示所研究干预有阳性作用的结果。

评价还分析了其它可能与未发表有关的因素,包括资助来源、样本大小、参与试验的中心数,以及主要研究者的级别及性别。

作者使用Cochrane方法学注册资料库的索引词“发表偏倚”,对Medline (1950年至2007年3月)、EMBASE (1980年至2007年3月) 和 Ovid Medline In-process 以及 Other Non-Indexed Citations (2007年3月21日)进行了检索。 他们还核查了2007年4月的科学文献索引(Science Citation Index)以确定引用发现该研究的文章。 最后,他们核查了纳入研究的参考文献目录并联系研究发表偏倚的重要作者,试图发现其它(未编入索引的)研究。

3. 结果

在查找到的可能有关的5000项研究中,仅有5项研究(含750项临床试验)符合所有纳入标准。 在这5项研究中,发表的临床试验百分比在93% 至 36%间。 阳性发现的试验较之负性发现或无发现的试验更容易发表[比值比 (OR) 3.90;95% 可信区间 (CI) 2.68–5.68]。

有两项研究还对投稿到发表的时间进行了评估: 阳性发现的试验较之负性发现的试验更易于早发表。 该Cochrane评价对以上结果讨论得不多,提请读者阅读由同一主要作者撰写的另一篇方法学评价。

至于次要结局,在发表与样本大小(三项研究)、资助机制(一项研究)、研究者级别(一项研究)或主要研究者的性别(一项研究)间未见统计学意义差异。

仅有一项研究试图发现研究者为何不发表其研究结果的原因。 他们给出的最常见原因是没有足以引起兴趣的试验结果,或研究者没有足够时间。

4. 讨论

4.1. 结果的适用性

作者的结论是阳性发现的试验较之负性发现的试验更易于发表,且发表得较快。 这一结果证实了过去30多年来一直不断引起人们关注的这一问题是存在的(2)。 作者从他们的结论中得出两点重要启发。 首先,为了全面正确地了解所有相关研究,系统评价的作者需要特别努力去发现未发表的研究结果。 其次,为做到这点,从一开始就应将所有临床试验注册入库。

该评价纳入的研究全部分析的队列是在发达国家注册的临床试验。 有三项研究分析了美国的临床试验队列,一项分析了芬兰的队列以及一项分析了澳大利亚的试验队列。 没有理由认为其它发达国家的结果会有不同。 由于可用的发展中国家的数据,对于资源贫乏地区的试验注册与发表情况的了解不清楚。 在有组织与实施自己临床试验的研究能力和基础设施的发展中国家,情况可能与发达国家差不多。 随着越来越多的发展中国家的临床研究(本土或由国际医药工业资助的)的发展,这些问题的重要性将会提高,并有必要予以专门关注。 发展中国家进一步的困难是作者常难于发表他们的研究成果,或未将他们的文章收录进国际数据库(3)。

然而,必须认识,评价碰到的最大问题正是评价在力图要分析的问题。 仅发现五项研究符合评价标准,全都发表在编入MEDLINE索引的杂志上。 作者试图得到相关未发表研究的努力未能成功。

4.2. 干预的实施

为确保医疗健康保健决策是在全面和无偏倚的数据基础上作出的,人们普遍认为,强制注册所有临床试验是实现这一目标的不可或缺的一步。 医学杂志是在实现这一目标的努力中起着带头作用的,从2005年7月起,那些执行医学杂志编辑国际委员会(ICMJE)指南的杂志,将考虑只接受在开始征集患者前就注册过的临床试验报告(4)。

世界卫生组织在促进和制定试验注册标准方面也已起着积极作用,现已提供临床试验注册数据库的数据检索入口网站,若这些注册数据库是符合WHO注册标准(5)。 事实上,WHO已采取了进一步行动,提议所有临床试验结果都必须为公众所利用(6)。 如何在实践中做到这点仍在讨论中。

强制性使用这些试验注册资料库以及所有试验结果为公众所用,其意义将超越了系统评价的开发。 这也将有利于以及有兴趣全面了解某领域开展过及进行中的临床试验全貌的研究人员、伦理委员会、学术研究委员会其它人员或机构。

4.3. 研究的意义

除试验结果与发表间的可能联系外,该评价还分析了影响发表的其它可能因素,包括资助机制、研究人员级别以及主要研究者的性别。 然而,在纳入该评价的研究中,仅有一项研究考虑到以上每项因素。 评价对临床试验结果影响发表的各类偏倚给出了清楚范围(7)。 该评价还强调指出,试验结果选择性报告这是一个值得进一步研究的重要问题。

仅有一项研究曾提问试验研究人员某些研究结果未发表的原因。 大多数回答是没时间、操作有难度,或结果不引人感兴趣。 但似乎均未提及文章被杂志拒绝的问题,而这可能与提问题的方式有关。 总之,提的较多的问题是了解发表或未发表试验报告的理由,有必要做更多的工作。

最后,应特别重视发展中国家,尤其是那些医药工业和研究部门快速发展的国家的情况。

参考文献

  • Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ, Oxman AD, Dickersin K. Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009;Issue 1. Art. No.: MR000006; DOI: 10.1002/14651858.MR000006.pub3.
  • Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. Journal of the American Medical Association 1990;263:1405-1408.
  • Zielinski C. New equities of information in an electronic age. British Medical Journal 1995;310:1480-1481.
  • De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. The Lancet 2004;364: 911-912.
  • International Clinical Trials Registry Platform Search Portal. Geneva: World Health Organization. http://www.who.int/ictrp/search/en (accessed 10 June 2009).
  • Ghersi D, Clarke M, Berlin J, Gülmezoglu AM, Kush R, Lumbiganon P, et al. Reporting the findings of clinical trials: a discussion paper. Bulletin of the World Health Organization 2008;86:492-493.
  • Cochrane Bias Methods Group. Types of bias. www.chalmersresearch.com/bmg/types_bias.html (accessed 10 June 2009).

本文的引用应为: Butler P. 因试验结果的方向或统计学显著性所致的临床试验发表偏倚: RHL评论(最新修订: 2009年7月1日)。 WHO生殖健康图书馆;日内瓦: 世界卫生组织。

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