Biais de publication dans les essais cliniques dus à la signification statistique ou à la nature des résultats

Les essais obtenant des résultats positifs sont davantage susceptibles d'être publiés, et ce plus rapidement, que ceux observant des résultats négatifs. Les auteurs d'analyses documentaires systématiques doivent s'efforcer de retrouver tous les résultats non publiés afin d'obtenir une vue d'ensemble non biaisée de toutes les études pertinentes. Par ailleurs, tous les essais cliniques devraient être enregistrés dès le début; la façon d'y parvenir dans la pratique est encore en discussion.

Commentaire de la BSG par Butler PA

1. INTRODUCTION

Il est largement admis que les analyses documentaires systématiques bien conduites fournissent les preuves les plus fiables pour la prise de décision en matière de soins de santé. Toutefois, une analyse documentaire systématique doit, pour être valable, inclure toutes les études pertinentes, publiées ou non. Les résultats non publiés seront bien évidemment plus difficiles à répertorier, et les études publiées sont susceptibles d'avoir une plus grande influence sur le résultat de l'analyse documentaire systématique. Cela ne posera sans doute pas problème si les études non publiées représentent un sous-ensemble non biaisé de toutes les études. Cependant, tout biais de publication systématique, à savoir une tendance de la part des chercheurs à soumettre des manuscrits et de la part des éditeurs et des auteurs à les accepter en fonction de l'importance et de la nature des résultats, affectera la validité de l'analyse.

Cette analyse documentaire Cochrane (1) visait donc à déterminer dans quelle mesure la publication des résultats d'essais cliniques est influencée par leur signification statistique, la perception de leur importance ou leur nature.

2. MÉTHODES

Les principaux résultats étudiés étaient la publication et le délai de publication. Les études étaient incluses dans l'analyse lorsqu'elles:

  • évaluaient une cohorte d'essais enregistrés dès le début ou avant que les principaux résultats ne soient connus;
  • comprenaient une série complète d'essais ou un échantillon non biaisé d'essais dans la cohorte;
  • comparaient la publication, ou le délai de publication, entre les essais montrant des résultats positifs et ceux montrant des résultats négatifs ou nuls.

Les résultats positifs étaient définis comme statistiquement significatifs (p < 0,05), ou classés par les chercheurs de l'étude comme importants ou montrant un effet positif de l'intervention étudiée.

L'analyse se penchait également sur de nombreux autres facteurs potentiellement liés à la non-publication, notamment les sources de financement, la taille de l'échantillon, le nombre de centres participant à l'essai, ainsi que le rang et le sexe du chercheur principal.

Les auteurs ont effectué une recherche à partir du mot clé «publication bias» [biais de publication] dans le Cochrane Methodology Register, Medline (de 1950 à mars 2007) et EMBASE (de 1980 à mars 2007), ainsi que dans Ovid Medline In-process et Other Non-Indexed Citations (21 mars 2007). Ils ont également consulté le Science Citation Index pour avril 2007 afin d'identifier les articles cités dans les études trouvées. Enfin, ils ont examiné les listes bibliographiques des études incluses et ont contacté les auteurs d'études pertinentes sur les biais de publication afin de tenter d'identifier des études supplémentaires (non répertoriées).

3. RÉSULTATS

Sur les 5000 études identifiées comme potentiellement pertinentes, seules cinq, couvrant un total de 750 essais cliniques, remplissaient finalement tous les critères d'inclusion. Dans les cinq études, le pourcentage des essais cliniques publiés allait de 36% à 93%. Les essais montrant des résultats positifs étaient plus susceptibles d'être publiés que ceux affichant des résultats négatifs ou nuls (odds ratio (OR) = 3,90 [intervalle de confiance à 95% (IC95): 2,68–5,68]).

Deux des études évaluaient également le délai de publication: les essais montrant des résultats positifs tendaient à être publiés plus tôt que ceux montrant des résultats négatifs. Ces résultats sont brièvement discutés dans l'analyse documentaire Cochrane, et les lecteurs sont redirigés vers une autre analyse méthodologique du même auteur principal.

En ce qui concerne les résultats secondaires, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre la publication et la taille de l'échantillon (trois études), les sources de financement (une étude), le rang (une étude) ou le sexe du chercheur principal (une étude).

Seule une étude tentait de déterminer les raisons pour lesquelles des chercheurs n'avaient pas publié leurs résultats. Les raisons ressortant le plus fréquemment étaient le manque d'intérêt des résultats et le manque de temps des chercheurs.

4. DISCUSSION

4.1. Applicabilité des résultats

Les auteurs parviennent à la conclusion que les essais obtenant des résultats positifs sont davantage susceptibles d'être publiés, et ce plus rapidement que ceux observant des résultats négatifs. Cette conclusion confirme l'existence d'un problème qui fait l'objet d'une attention croissante depuis une trentaine d'années (2). Pour les auteurs, ce constat révèle deux implications majeures. Tout d'abord, les personnes réalisant des analyses documentaires systématiques doivent s'efforcer de retrouver des résultats non publiés afin d'obtenir une vue d'ensemble non biaisée de toutes les études pertinentes. Ensuite, en vue de rendre cela possible, tous les essais cliniques devraient être enregistrés dès le début.

Les études incluses dans cette analyse portaient toutes sur des cohortes d'essais cliniques enregistrés dans des pays développés: trois études aux États-Unis, une en Finlande et une en Australie. Il n'y a aucune raison de penser que les résultats pourraient être différents dans d'autres pays développés. Cependant, aucune donnée n'étant disponible pour les pays en voie de développement, la situation dans les milieux défavorisés en ce qui concerne l'enregistrement et la publication des essais est moins claire. Dans les pays en voie de développement qui possèdent la capacité de recherche et l'infrastructure pour organiser et mener leurs propres essais cliniques, la situation est probablement similaire à celle des pays développés. Avec le développement de la recherche clinique (nationale ou financée par l'industrie pharmaceutique internationale) dans un nombre croissant de pays en voie de développement, ces questions vont gagner en importance et devront être spécifiquement abordées. Le fait que les auteurs soient souvent confrontés à de plus gros obstacles dans ces pays pour parvenir à faire publier leurs travaux ou à ce que leurs publications soient répertoriées dans des bases de données internationales constitue une autre difficulté (3).

Il convient toutefois de reconnaître que cette analyse a sans doute elle-même souffert du problème qu'elle cherche précisément à étudier. Les auteurs n'ont trouvé que cinq études remplissant les critères de l'analyse, toutes publiées dans des revues répertoriées dans MEDLINE. Les recherches qu'ils ont effectuées pour retrouver des études pertinentes non publiées se sont avérées infructueuses.

4.2. Mise en œuvre de l'intervention

L'enregistrement obligatoire de tous les essais cliniques est largement considéré comme une étape essentielle vers la garantie d'une prise de décision en matière de soins de santé fondée sur des informations exhaustives et non biaisées. Certaines revues médicales ont déjà pris les devants et, depuis juillet 2005, celles qui adhèrent aux lignes directrices du Comité international des rédacteurs en chef de revues médicales (ICMJE) ne prennent en considération les comptes rendus d'essais cliniques que lorsque les essais ont été enregistrés avant l'inclusion de patients (4).

L'Organisation mondiale de la Santé a également joué un rôle actif dans la promotion de l'enregistrement des essais et dans l'établissement de normes en la matière. Elle compte aujourd'hui un portail de recherche offrant un accès aux informations des registres d'essais cliniques qui respectent les Critères propres aux Registres de l'OMS (5). Mais l'OMS est allée encore plus loin en proposant que les résultats de tous les essais cliniques soient rendus publiquement disponibles (6). La façon d'y parvenir dans la pratique est encore en discussion.

L'utilisation obligatoire de tels registres d'essais et la mise à disposition publique de tous les résultats auront des implications plus larges que la seule préparation d'analyses documentaires systématiques. Les chercheurs, les comités d'éthique et les comités institutionnels de revues, entre autres, qui souhaitent obtenir une vue d'ensemble des essais cliniques terminés et en cours dans un domaine particulier en tireront également pleinement avantage.

4.3. Implications pour la recherche

Outre le possible lien entre les résultats des essais et la publication, l'analyse s'est également penchée sur d'autres facteurs susceptibles d'influencer la publication, comme les sources de financement, le rang et le sexe du chercheur principal. Toutefois, une seule des études incluses dans l'analyse prenait en considération chacun de ces facteurs. Il y a là clairement matière à une recherche plus approfondie concernant les différents types de biais qui peuvent influencer la publication des résultats d'essais cliniques (7). Le compte rendu sélectif des résultats d'essais était également identifié dans l'analyse comme un problème substantiel méritant lui aussi de faire l'objet d'une recherche plus approfondie.

Seule une étude avait interrogé les chercheurs sur les raisons pour lesquelles ils n'avaient pas publié certains résultats de leur(s) essai(s). Le manque de temps, des problèmes opérationnels et le manque d'intérêt des résultats figuraient parmi les réponses les plus fréquentes. Il n'y avait apparemment aucune allusion à un rejet de la part des revues, mais peut-être cela était-il dû à la façon dont la question avait été posée. Seule une étude avait interrogé les chercheurs sur les raisons pour lesquels ils n'avaient pas publié certains résultats de leur essai. Le manque de temps, des problèmes opérationnels et le manque d'intérêt des résultats figuraient parmi les réponses les plus fréquentes. Il n'y avait apparemment aucune allusion à un rejet de la part des revues, mais peut-être cela était-il dû à la façon dont la question avait été posée. Quoi qu'il en soit, de plus amples recherches sur les raisons de la publication ou de la non-publication de comptes rendus d'essais cliniques sont nécessaires.

Enfin, la situation dans les pays en voie de développement, notamment ceux où l'industrie pharmaceutique et la communauté de recherche connaissent une expansion rapide, nécessite une attention toute particulière.

Références

  • Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ, Oxman AD, Dickersin K. Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009;Issue 1. Art. No.: MR000006; DOI: 10.1002/14651858.MR000006.pub3.
  • Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. Journal of the American Medical Association 1990;263:1405-1408.
  • Zielinski C. New equities of information in an electronic age. British Medical Journal 1995;310:1480-1481.
  • De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. The Lancet 2004;364: 911-912.
  • International Clinical Trials Registry Platform Search Portal. Geneva: World Health Organization. http://www.who.int/ictrp/search/en (accessed 10 June 2009).
  • Ghersi D, Clarke M, Berlin J, Gülmezoglu AM, Kush R, Lumbiganon P, et al. Reporting the findings of clinical trials: a discussion paper. Bulletin of the World Health Organization 2008;86:492-493.
  • Cochrane Bias Methods Group. Types of bias. www.chalmersresearch.com/bmg/types_bias.html (accessed 10 June 2009).

Ce document doit être cité comme suit: Butler P. Biais de publication dans les essais cliniques dus à la signification statistique ou à la nature des résultats: Commentaire de la BSG (dernière mise à jour: 1 juillet 2009). Bibliothèque de Santé Génésique de l'OMS; Genève: Organisation mondiale de la Santé.

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