Sesgo de publicación en estudios clínicos debido a la significancia estadística o la dirección de los resultados del estudio

Es muy probable que se publiquen los estudios clínicos que comunican resultados positivos que aquellos con resultados negativos; en el caso de que se publiquen ambos, los estudios con resultados positivos serán los primeros en publicarse. A fin de obtener un panorama general no sesgado de todos los estudios relevantes, los autores de revisiones sistemáticas deben hacer todo lo posible por recuperar todos los hallazgos no publicados. Además, todos los estudios clínicos deben registrarse al inicio, aunque aún se está debatiendo cómo se lo puede poner en práctica.

Comentario de la BSR por Butler PA

1. INTRODUCCIÓN

En general, se sostiene que las revisiones sistemáticas bien realizadas aportan la evidencia más confiable para la toma de decisiones en atención de la salud. Sin embargo, para que sea válida, una revisión sistemática debe incluir todos los estudios relevantes, estén publicados o no. Claramente, los resultados que no llegan a publicarse serán más difíciles de localizar, y los estudios publicados tienen mayor probabilidad de influir en el resultado de la revisión sistemática. Esto puede no ser un problema si los estudios no publicados representan un subgrupo no sesgado de todos los estudios. Sin embargo, cualquier sesgo sistemático de publicación —es decir, la tendencia de los investigadores a presentar manuscritos y de los editores y revisores a aceptarlos sobre la base de la solidez y la dirección de los hallazgos de la investigación— afectará de manera adversa la validez de la revisión.

Por lo tanto, esta revisión Cochrane (1) buscó determinar en qué medida la significancia estadística, la importancia percibida o la dirección de los resultados de los estudios clínicos influye en la publicación de estos.

2. MÉTODOS

Los resultados primarios estudiados fueron la publicación y el tiempo transcurrido hasta la publicación. Los estudios se incluyeron en la revisión si:

  • evaluó una cohorte de estudios clínicos registrados al inicio o antes de que se conocieran los resultados principales;
  • incluyó una serie completa de estudios clínicos o una muestra no sesgada de estudios en la cohorte;
  • comparó la publicación o el tiempo transcurrido hasta la publicación de estudios clínicos con hallazgos positivos y aquellos con hallazgos negativos o nulos.

Los hallazgos positivos se definieron como resultados estadísticamente significativos (P < 0,05), o hallazgos clasificados como importantes según los investigadores del estudio o que mostraban un efecto positivo de la intervención estudiada.

La revisión también analizó otros factores posiblemente asociados con la imposibilidad de la publicación, entre ellos, la fuente de financiación, el tamaño muestral, el número de centros que participaron en el estudio, el rango y el sexo del investigador principal.

Los autores realizaron una búsqueda utilizando la palabra clave «publication bias» en el Registro Cochrane de Metodología (Cochrane Methodology Register), Medline (de 1950 a marzo de 2007), EMBASE (de 1980 a marzo de 2007) y Ovid Medline In-process and Other Non-Indexed Citations (21 de marzo de 2007). También consultaron en el Science Citation Index para abril de 2007 con el objeto de identificar artículos que citaran los estudios hallados. Por último, consultaron las bibliografías de los estudios incluidos y, para identificar otros estudios (no indexados), se comunicaron con los autores de estudios clave sobre sesgo de publicación.

3. RESULTADOS

De los 5000 estudios identificados como potencialmente relevantes, se encontraron solo cinco que reunían todos los criterios de inclusión, de 750 estudios clínicos. En los cinco estudios, el porcentaje de estudios clínicos publicados varió del 93% al 36%. Los estudios clínicos con hallazgos positivos tenían más probabilidad de ser publicados que aquellos con hallazgos negativos o nulos (odds ratio [OR]: 3,90; intervalo de confianza [IC] del 95%: 2,68 a 5,68).

Dos de los estudios también evaluaron el tiempo transcurrido hasta la publicación: los estudios clínicos con hallazgos positivos tendían a ser publicados antes que aquellos que presentaban hallazgos negativos. Estos hallazgos no se analizan en profundidad en la revisión Cochrane, y se remite a los lectores a otra revisión de metodología del mismo autor principal.

En lo que concierne a los resultados secundarios, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la publicación y el tamaño muestral (tres estudios), el mecanismo de financiación (un estudio), el rango del investigador (un estudio) o el sexo del investigador principal (un estudio).

Solamente un estudio intentó averiguar las razones por las que los investigadores no habían publicado sus resultados. Las razones mencionadas con más frecuencia fueron que los hallazgos de los estudios no eran suficientemente interesantes o que los investigadores no tuvieron tiempo suficiente.

4. DISCUSIÓN

4.1. APLICABILIDAD DE LOS RESULTADOS

Los autores concluyen que es muy probable que se publiquen los estudios clínicos que comunican resultados positivos que aquellos con resultados negativos; en el caso de que se publiquen ambos, los estudios con resultados positivos serán los primeros en publicarse. Este hallazgo confirma la existencia de un problema que ha llamado cada vez más la atención en los últimos 30 años (2). A partir de esta conclusión, los autores extraen dos implicaciones importantes. En primer lugar, los autores de revisiones sistemáticas deben intentar por todos los medios posibles recuperar los hallazgos no publicados, a fin de obtener un panorama general no sesgado de todos los estudios relevantes. En segundo lugar, para que esto sea posible, los estudios clínicos deben registrarse al inicio.

Todos los estudios incluidos en esta revisión analizaron cohortes de estudios clínicos registrados en países desarrollados. Tres de los estudios analizaron cohortes en los Estados Unidos, uno en Finlandia y uno en Australia. No hay motivo para suponer que los resultados serían diferentes en otros países desarrollados. Puesto que no se disponía de datos de países en desarrollo, no se conoce bien cuál es la situación en lugares de escasos recursos en lo que respecta al registro y a la publicación de estudios clínicos. En los países en desarrollo que tienen la capacidad de investigación y la infraestructura para organizar y llevar a cabo sus propios estudios clínicos, probablemente la situación sea similar a la de los países desarrollados. Gracias al aumento de las investigaciones clínicas (locales o patrocinadas por la industria farmacéutica internacional) en un número cada vez mayor de países en desarrollo, estas cuestiones adquirirán mayor importancia y se deberán abordar específicamente. Una dificultad adicional en estos países reside en que los autores suelen enfrentar mayores obstáculos para lograr que se publiquen sus trabajos de investigación o que sus publicaciones sean indexadas en bases de datos internacionales (3).

No obstante, debemos reconocer que la revisión bien puede haber adolecido del mismo problema que pretende analizar. Solo se pudieron encontrar cinco estudios que cumplían los criterios de la revisión, y todos ellos se publicaron en revistas científicas indexadas en MEDLINE. Los intentos de los autores por recuperar estudios no publicados relevantes fueron infructuosos.

4.2. IMPLEMENTACIÓN DE LA INTERVENCIÓN

Es una opinión generalizada que el registro obligatorio de todos los estudios clínicos es un paso fundamental para garantizar que la toma de decisiones en materia de atención de la salud esté basada en datos completos no sesgados. Las revistas médicas han tomado la iniciativa en las acciones para lograrlo. Desde julio de 2005, las revistas científicas que adhieren a las guías del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE, International Committee of Medical Journal Editors) considerarán los informes de estudios clínicos solamente si estos se registraron antes de que comenzara el reclutamiento de pacientes (4).

La Organización Mundial de la Salud también ha tenido un papel activo en la promoción y el establecimiento de normas para el registro de estudios clínicos, y actualmente ofrece un portal de búsqueda de datos en los registros de estudios clínicos que cumplen con los Criterios de registro de la OMS (5). De hecho, la OMS ha ido aún más lejos y propuso que los hallazgos de todos los estudios clínicos deben difundirse al público (6). Aún se está debatiendo la manera de llevar esta sugerencia a la práctica.

El uso obligatorio de estos registros de estudios clínicos y el acceso público a todos los resultados tendrán repercusiones en otros aspectos además de la preparación de revisiones sistemáticas. También se beneficiarán investigadores, comités de ética, juntas de revisión institucional y otros interesados en obtener un panorama general de los estudios clínicos que se han realizado o que están en curso en un campo determinado.

4.3. IMPLICACIONES PARA LA INVESTIGACIÓN

Además del posible vínculo entre los hallazgos de los estudios clínicos y la publicación, la revisión también examinó otros factores potenciales de riesgo que afectan la publicación, entre ellos, el mecanismo de financiación, el rango del investigador y el sexo del investigador principal. Sin embargo, cada uno de estos factores se consideró solamente en uno de los estudios incluidos en la revisión. Claramente, esta cuestión ofrece la posibilidad de investigar más sobre los distintos tipos de sesgo que pueden afectar la publicación de resultados de estudios clínicos (7). La revisión también destacó la comunicación selectiva de resultados de estudios como un problema considerable que amerita investigaciones futuras.

Solo en un estudio se ha preguntado a los investigadores de estudios clínicos las razones para no publicar determinados resultados. La mayoría de las respuestas se refirieron a la falta de tiempo, los problemas operativos o el hecho de que los resultados no eran interesantes. No parece haber referencia al rechazo de trabajos por parte de las revistas científicas, pero esto podría estar relacionado con la manera en que se formuló la pregunta. En cualquier caso, se justifica un trabajo adicional encaminado a identificar las razones para publicar o no publicar los informes de estudios clínicos.

Por último, la situación en países en desarrollo, en especial aquellos con una rápida expansión de la comunidad de investigación y del sector farmacéutico, merece atención específica.

Referencias

  • Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ, Oxman AD, Dickersin K. Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009;Issue 1. Art. No.: MR000006; DOI: 10.1002/14651858.MR000006.pub3.
  • Chalmers I. Underreporting research is scientific misconduct. Journal of the American Medical Association 1990;263:1405-1408.
  • Zielinski C. New equities of information in an electronic age. British Medical Journal 1995;310:1480-1481.
  • De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. The Lancet 2004;364: 911-912.
  • International Clinical Trials Registry Platform Search Portal. Geneva: World Health Organization. http://www.who.int/ictrp/search/en (accessed 10 June 2009).
  • Ghersi D, Clarke M, Berlin J, Gülmezoglu AM, Kush R, Lumbiganon P, et al. Reporting the findings of clinical trials: a discussion paper. Bulletin of the World Health Organization 2008;86:492-493.
  • Cochrane Bias Methods Group. Types of bias. www.chalmersresearch.com/bmg/types_bias.html (accessed 10 June 2009).

Este documento debería citarse como: Butler P. Sesgo de publicación en estudios clínicos debido a la significancia estadística o la dirección de los resultados del estudio: Comentario de la BSR (última revisión: 1 de julio de 2009). La Biblioteca de Salud Reproductiva de la OMS; Ginebra: Organización Mundial de la Salud.

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