新研究的提出应以现有文献为基础: 以米索前列醇用于第三产程的临床试验为例

RHL社论 由 Gülmezoglu AM, Villar J, Khanna J, Schulz KF, Lumbiganon P, Mittal S, Hofmeyr GJ, Cheng L 撰写

瑞士,日内瓦,UNDP/UNFPA/WHO/世界银行人类生殖研究、发展和研究培训特别规划署

在报道新试验的结果时,并非所有研究者都按要求规定,在已有系统评价结果的基础上对他们的新结果进行讨论。 系统评价总结了所有有关的随机对照试验,并用Meta分析,这样较单项试验评估时增加精确性(即缩小95%可信区间的范围)。 精确性越高,得出的结论的准确性也越高。 例如,在单项试验中两个不同处理组间的差异未见统计学意义,而在系统评价中将几项试验的数据汇总起来时,虽然点估计值相近,但其差异却可能具有统计学意义。 对于设计用于测试处理效果,特别在测试是否具等效性的新试验时,在系统评价基础上讨论该新试验的结果尤为重要。 不这样做就会使谬误长期存在下去,并可能导致有害的实践结果。 下面用米索前列醇预防产后出血(PPH)的例子来说明这一问题。

过去十多年,米索前列醇无疑是生殖健康领域研究得最多,同时也是最具争议的药物之一。 人们发现可将米索前列醇的强力促宫颈成熟和宫缩作用用于药物流产和足月引产。 相反,米索前列醇用于预防产后出血(PPH)却受到一定的质疑。 2001年,WHO进行了一项大规模多中心的等效性试验,通过与10IU催产素的比较评价米索前列醇预防PPH的利弊(1)。 在该试验前的1997年,WHO发表了一篇有关所有前列腺素预防PPH试验的系统评价(2);为反映WHO新试验的结果,该评价于2002年作了更新(3)。 此外,为确保Cochrane系统评价的结果最大程度地能得到利用,WHO将同一篇评价也发表在印刷刊物上(4)。

米索前列醇预防PPH试验的主要问题是,米索前列醇是否如同标准注射宫缩剂,例如催产素,同样有效。 米索前列醇具有口服、价廉、储存期长等优点,证明其毫不逊色于标准注射宫缩剂的特点,使其明显优于其竞争对手。

等效性试验通常需要较大的样本量。 由于样本量小,从而被比较干预间的差异可能未达到常规的P <0.05的具统计学意义程度,因而把握度较低的等效性试验的结果很可能被解释为“等效处理”。 解决这类错误的办法是进行有充分把握度的试验,或者使用Meta分析将新试验的结果与其它试验的结果综合起来分析。 WHO通过其等效性试验(1)及其系统评价(4),实现了这两点。 比较口服600微克米索前列醇与其它宫缩剂的Meta分析表明,失血量500毫升或以上的相对风险(RR)增加,为1.42(95%可信区间(CI)1.33 - 1.51);失血量1000毫升或以上的相对风险为1.36(1.17-1.58)。 最新更新的WHO评价和另一个独立Meta分析得到了类似结果(5)。

WHO检查了1998年到2001年间(即WHO系统评价更新前)以及2002年到2005年间(即WHO系统评价更新后)米索前列醇预防PPH的31项试验。 在所有这些试验中,仅有4篇文章在其讨论部分提及系统评价的结果(2,4)。 四项试验中有两项(1,6)-其中之一是WHO试验-在系统评价可资利用所有证据的基础上对新结果进行了讨论。 大多数试验未对列入系统评价中的以前所有试验结果进行讨论,但提出了米索前列醇与催产素在预防PPH上效果相同的结论,这点与前面所提到的系统评价汇总评估结论是相反的。

不合理的等效性结论不只限于米索前列醇试验。 Greene等 (7)在比较无统计学意义的88篇报告中发现67%报告的等效性结论是不正确的,而这些研究中仅有45篇是专门研究等效性的。 各种杂志与刊物正在越来越重视这个问题。 为迫使作者提交与所研究问题相关的所有现有知识小结,英国医学杂志(8)现要求作者在“论文提出了什么新意”的方框中作说明。 同样,Lancet最近宣布对于在其讨论中未提及系统评价的试验报告,他们将不予发表(9)。 作者有责任在其研究报告的讨论部分,在所有其它已有研究结果基础上,态度鲜明地对其原始研究结果进行讨论。

参考文献

  • Gülmezoglu AM, Villar J, Ngoc NN, et al. for the WHO Collaborative Group To Evaluate Misoprostol in the Management of the Third Stage of Labour. WHO multicentre double-blind randomized controlled trial to evaluate the use of misoprostol in the management of the third stage of labour. The Lancet 2001;(358):689-695.
  • Gülmezoglu AM. Prostaglandins for prevention of postpartum haemorrhage. The Cochrane Database of Systematic Reviews 1997;(4):John Wiley & Sons, Ltd.
  • Gülmezoglu AM, Forna F, Villar J, et al. Prostaglandins for prevention of postpartum haemorrhage. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002;(3):John Wiley & Sons, Ltd.
  • Villar J, Gulmezoglu AM, Hofmeyr GJ, et al. Systematic review of randomized controlled trials of misoprostol to prevent postpartum hemorrhage. Obstetrics and Gynecology 2002;(100):1301-1312.
  • Langenbach C. Misoprostol in preventing postpartum hemorrhage. A meta-analysis. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2006;(92):10-18.
  • Walraven G, Blum J, Dampha Y et al. Misoprostol in the management of the third stage of labour in the home delivery setting in rural Gambia: a randomised controlled trial. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 2005;(112):1277-1283.
  • Greene WL, Concato J and Feinstein AR. Claims of equivalence in medical research: Are they supported by the evidence. Annals of Internal Medicine 2000;(132):715-722.
  • BMJ paper styles available at: http://bmj.bmjjournals.com/advice/sections.shtml. . British Medical Journal. ;():Accessed on 10 March 2006.
  • Young C and Horton R. Putting clinical trials into context. The Lancet 2005;(366):107-108.

本文的引用应为: Gülmezoglu AM, Villar J, Khanna J, Schulz KF, Lumbiganon P, Mittal S, Hofmeyr GJ, Cheng L. 新研究的提出应以现有文献为基础: 以米索前列醇用于第三产程的临床试验为例: The WHO Reproductive Health Library, No 9; Geneva: 世界卫生组织。

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