L'innocuité des médicaments est d'une importance cruciale pour les soins de santé. Le CPT peut avoir un impact significatif sur la prévention et la gestion des problèmes d'innocuité des médicaments grâce aux mesures suivantes:
• examen de la littérature en ce qui concerne l'innocuité des nouveaux médicaments dont l'inscription sur la liste du formulaire est proposée (voir chapitre 4)
• prévention des réactions indésirables en assurant que les patients sont soigneusement examinés avant toute prescription de médicaments et que le personnel est formé en conséquence (voir section 7.2)
• mise en place de systèmes de surveillance des réactions indésirables (pharmacovigilance), avec examen périodique des rapports de réactions indésirables
• évaluation des suspicions de réactions indésirables
• notification des réactions indésirables aux autorités de réglementation et aux fabricants
• surveillance et investigation des erreurs médicamenteuses (voir section 5.1)
• surveillance et investigation des problèmes de qualité des médicaments (voir section 5.2).
5.4.1 Définitions
Les définitions qui suivent ont été adoptées en septembre 1991 par les centres nationaux participant au programme international de pharmacovigilance de l'OMS. De plus amples informations peuvent être obtenues auprès du Centre collaborateur de l'OMS à Uppsala, Suède (http://www.who-umc.org).
Effet secondaire
Tout effet non prévu d'un produit pharmaceutique survenant aux doses normalement utilisées chez l'homme et lié aux propriétés pharmacologiques du produit. Ces effets peuvent être positifs ou négatifs.
Evénement indésirable
Tout événement médical indésirable qui peut survenir pendant un traitement avec un produit pharmaceutique mais qui n'a pas nécessairement de relation causale avec ce traitement.
Réaction indésirable
Réponse nocive et non prévue à un médicament, survenant aux doses normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement de maladies, ou pour modifier une fonction physiologique. Une réaction indésirable inattendue est une réaction dont la nature ou la gravité est sans rapport avec les termes de l'étiquetage ou de l'autorisation de mise sur le marché ni avec les caractéristiques du produit. Une réaction indésirable grave est un événement médical qui, à une dose normalement utilisée chez l'homme:
• provoque le décès
• nécessite une hospitalisation ou une prolongation du séjour à l'hôpital
• entraîne une incapacité durable ou importante
• menace la vie du patient.
Recherche de causalité en cas de suspicion de réaction indésirable
Cela concerne la probabilité qu'un médicament ait provoqué une réaction indésirable, et est décrit plus en détail dans l'encadré 5.3.
• Il y a causalité certaine lorsqu'un événement clinique (y compris un résultat anormal dans une analyse de laboratoire) survient suivant une relation chronologique plausible avec l'administration d'un médicament et ne peut être expliqué par une maladie concomitante ni par un autre médicament ou composé chimique. Une réponse clinique plausible (attendue) à l'arrêt du médicament doit être démontrée ainsi que, si possible, la réapparition de la réponse clinique lors de la reprise du traitement.
• Il y a causalité probable lorsqu'un événement clinique survient dans un délai raisonnable après l'administration d'un médicament et n'est probablement pas dû à une maladie concomitante ni à un autre médicament ou composé chimique. Une réponse clinique plausible à l'arrêt du médicament, mais non à la reprise du traitement, doit être démontrée.
• Il y a causalité possible lorsqu'un événement clinique survient dans un délai raisonnable après l'administration d'un médicament, mais pourrait être expliqué par une maladie concomitante ou par un autre médicament ou composé chimique. L'information sur l'arrêt du médicament peut être absente ou douteuse.
5.4.2 Réactions indésirables
Les réactions indésirables aux médicaments sont un problème grave, dont l'incidence est en augmentation du fait du nombre croissant de médicaments disponibles et de personnes qui y sont exposées. Aux Etats-Unis d'Amérique, un examen des études prospectives a montré qu'en 1994, 2,2 millions de cas de réactions indésirables ont été observés chez des patients hospitalisés (soit une incidence de 6,7 %) et ont entraîné 106 000 décès (Lazarou et al. 1998). L'encadré 5.3 présente les différents types de réactions indésirables.
Les nouveaux médicaments sont tous largement testés et évalués avant leur mise sur le marché afin d'assurer que le produit est non seulement efficace mais aussi sans danger. Aucun médicament n'est totalement exempt d'effets secondaires ou de réactions indésirables. Pour de nombreux produits l'incidence des réactions indésirables est extrêmement faible mais pour certains elle est élevée et peut entraîner des décès. Même les médicaments les plus efficaces, prescrits par le praticien le plus prudent, présentent un certain niveau de risque. Par exemple, le vaccin antipoliomyélitique buccal a pratiquement éliminé la maladie au niveau mondial mais peut, dans de très rares cas, provoquer la poliomyélite. Ainsi, chaque médicament a ses risques et avantages, qui doivent être pesés et qui peuvent dépendre de nombreux facteurs comme la ou les affections à traiter, l'existence d'autres problèmes de santé chez le patient, l'âge, le sexe, etc.
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ENCADRÉ 5.3 CLASSIFICATION DES RÉACTIONS INDÉSIRABLES AUX MÉDICAMENTS
Réactions de type A
Réponse pharmacologique exagérée, mais sinon normale, aux effets d'un médicament administré à la dose thérapeutique. Ces réactions provoquent une morbidité non négligeable mais sont rarement graves. Ce sont par exemple:
• des réactions pharmacodynamiques, par exemple un bronchospasme avec un bêta-bloquant
• des réactions toxiques, par exemple une surdité due à un surdosage absolu ou relatif en aminosides
• un syndrome de sevrage ou un effet rebond, par exemple une augmentation spontanée de la pression artérielle à l'arrêt de la clonidine.
Réactions de type B
Ce sont des réactions atypiques et imprévisibles, sans relation avec la dose et souvent de nature allergique.
Elles sont souvent graves et entraînent une mortalité élevée. Ce sont par exemple:
• des réactions idiosyncrasiques, par exemple une anémie aplasique irréversible due au chloramphénicol
• des réactions anaphylactiques, par exemple un choc anaphylactique avec la pénicilline
• des maladies iatrogènes, par exemple une colite associée à la prise d'antibiotiques.
Evénements indésirables provoqués par des interactions médicamenteuses
Ils peuvent présenter tous les types et tous les degrés de gravité, par exemple:
• absorption réduite de la tétracycline en cas de prise concomitante de sels ferreux
• effet anticonvulsivant réduit de la phénytoïne en cas de prise concomitante de certains antipaludiques comme la pyriméthamine
• augmentation grave de la pression artérielle après administration concomitante d'antidépresseurs de la famille des inhibiteurs de la monoamine-oxydase et d'antidépresseurs tricycliques ou de certains neuroleptiques.
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Bien que tous les médicaments soient obligatoirement soumis, avant leur commercialisation, à des essais cliniques destinés à établir leur efficacité, leur innocuité et leur qualité, ces essais ne permettent de découvrir que les réactions indésirables les plus courantes (incidence >1 %). Les réactions moins courantes (incidence <1 %) ne seront découvertes que lors de la surveillance post-commercialisation sur un nombre beaucoup plus grand de personnes prenant le médicament. Cette surveillance (ou pharmacovigilance) repose essentiellement sur la notification spontanée des cas par les médecins, pharmaciens et patients. C'est souvent l'agence nationale de réglementation pharmaceutique qui se charge de la pharmacovigilance au niveau national. Si cette agence a connaissance d'un grave problème d'innocuité pour un médicament, elle peut organiser le rappel du produit ou une révision de la notice de conditionnement, ou envoyer un courrier à tous les médecins pour les informer du problème observé. Les mesures prises dépendront de la nature et de la gravité du problème. De nombreuses réactions indésirables ne sont toutefois pas dues à un problème d'innocuité du médicament lui-même mais à des problèmes d'utilisation ou de qualité du médicament, qui peuvent être corrigés au niveau local.
Le CPT devra établir un système de surveillance, de suivi, d'investigation et de notification des réactions indésirables aux médicaments et aux vaccins à l'hôpital ou dans l'établissement de santé. Tout événement grave devra être notifié au centre national de pharmacovigilance, qui est souvent l'agence de réglementation pharmaceutique. Les réactions indésirables ne sont pas surveillées aux seules fins de notification et de statistiques, mais surtout pour encourager une utilisation plus sûre des médicaments, en réduisant les utilisations dangereuses des médicaments quels qu'ils soient et en évitant les médicaments dangereux. Le CPT devra par conséquent étudier en profondeur toutes les réactions graves et rassembler et notifier tous les cas de réactions indésirables pour chercher des moyens de les éviter et de réduire leurs facteurs de risque. Tout système de pharmacovigilance devrait comporter au minimum:
• la notification au CPT de toute réaction indésirable sur un imprimé standard (voir annexe 5.2)
• l'investigation et l'analyse des rapports par un membre du CPT spécialement désigné pour cette tâche
• l'examen et l'évaluation des rapports par le CPT à intervalles réguliers (trimestriellement) et leur communication au personnel médical
• la notification aux fabricants et aux autorités nationales de réglementation de tous les événements considérés comme des réactions indésirables aux médicaments (et non des effets secondaires connus).
5.4.3 Evaluation et gestion des notifications spontanées de réactions indésirables
Une partie importante des activités de pharmacovigilance consiste à examiner et analyser les notifications spontanées de cas de réactions indésirables émanant des patients et des médecins. Ces rapports peuvent être difficiles à interpréter et il peut notamment être difficile d'en déduire des relations de causalité.
Les problèmes qui se posent souvent sont les suivants:
• Un médicament générique est incriminé dans une réaction indésirable alors que le produit de marque correspondant ne l'est pas.
• Un produit de marque est supposé provoquer davantage d'effets secondaires qu'un autre produit de marque.
• Une suspension d'antibiotique provoque une réaction et on se demande si c'est l'antibiotique lui-même qui est responsable ou un autre constituant de la suspension, par exemple un colorant ou autre excipient.
• Un produit injectable provoque une réaction et on se demande si c'est le principe actif qui est responsable ou le conservateur ou autre agent présent dans le solvant, ou encore la technique d'injection.
• Un patient prend plusieurs médicaments lorsqu'un nouvel événement indésirable se produit et il est difficile d'établir une relation de causalité car n'importe lequel de ces médicaments pourrait être responsable.
• Le patient présente une co-morbidité qui peut avoir une influence sur le médicament et sur la réaction présumée.
Les réactions indésirables doivent être évaluées et prises en charge en trois étapes comme indiqué ci-dessous. On trouvera un exemple dans l'encadré 5.4.
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ENCADRÉ 5.4 INVESTIGATION D'UNE SÉRIE DE RÉACTIONS INDÉSIRABLES SURVENUE AU PANAMA
Dans cet exemple, l'investigation a été menée par un CPT desservant 11 dispensaires et un hôpital au Panama. Récemment, une marque différente de pénicilline procaïne pour injection avait été achetée et distribuée dans ces établissements. Peu après l'introduction de cette nouvelle marque, un dispensaire signalait au CPT qu'en un court laps de temps un nombre inhabituellement élevé de réactions indésirables s'étaient produites après des injections intramusculaires de ce produit. Le personnel infirmier, alarmé, refusait de continuer à utiliser le nouveau produit et demandait que l'on revienne à l'ancienne marque de pénicilline. L'événement indésirable était décrit comme un cas de patient adulte présentant soudainement (dans les quelques secondes suivant l'injection) une sensation de malaise, d'anxiété et de faiblesse l'obligeant à s'allonger. Le patient était pâle mais avait une pression artérielle normale ou légèrement augmentée. Les infirmiers donnaient immédiatement de la diphénhydramine par voie intraveineuse ou intramusculaire pour suspicion de réaction anaphylactique à la pénicilline. Au bout de 10 à 15 minutes les patients se rétablissaient complètement et pouvaient quitter le dispensaire par leurs propres moyens.
L'investigation de cette série de cas a été confiée à un membre du CPT, qui a traité le dossier comme suit:
• Le syndrome clinique décrit a été recherché dans la littérature et a été trouvé compatible avec un syndrome de Hoigné ou pseudo-allergie à la pénicilline due à la fraction procaïne de la préparation injectable en cas d'injection intraveineuse accidentelle. La diphénhydramine a été jugée inappropriée pour le traitement aussi bien de cette réaction à la procaïne que de toute réaction potentiellement anaphylactique, pour laquelle l'adrénaline (épinéphrine) était le traitement recommandé.
• D'après le nombre de réactions indésirables liées à la pénicilline rapportées dans les locaux d'injection des dispensaires et le nombre de doses de pénicilline procaïne administrées, le taux d'événements a été calculé pour chaque établissement pour une durée déterminée. Ces calculs ont montré que le taux d'événements dans deux dispensaires était le double de celui observé dans les autres établissements, et que les deux dispensaires concernés avaient une charge de travail relativement élevée. Alors qu'un de ces dispensaires avait remarqué et signalé l'augmentation du taux de réactions indésirables, le deuxième n'avait rien remarqué avant l'enquête.
• Le membre du CPT chargé de l'investigation s'est rendu dans les deux dispensaires concernés, a interrogé le personnel infirmier et a observé la façon de pratiquer les injections. Il est apparu que les aide-infirmiers utilisaient moins d'eau que ce qui est exigé pour reconstituer les préparations injectables. Le CPT a conclu que l'injection intraveineuse accidentelle de procaïne plus concentrée avait provoqué les réactions.
• Les membres du CPT ont examiné les résultats et les conclusions de l'investigation avec les membres du personnel infirmier, qui ont revu leur façon de préparer et d'administrer les injections de pénicilline procaïne et ont accepté de continuer à utiliser la nouvelle marque de pénicilline procaïne. Le CPT a également déconseillé d'utiliser la diphénhydramine pour le traitement de ce syndrome clinique car il ne s'agissait pas d'une réaction allergique.
Après cette intervention, le CPT a de nouveau mesuré le taux d'événements signalés et a observé que le taux de réactions indésirables avait diminué dans les deux dispensaires concernés et était désormais le même dans tous les dispensaires.
Source: David Lee, Management Sciences for Health. Communication personnelle
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ÉTAPE 1 Evaluer la nature de la réaction indésirable
• Réaliser une anamnèse détaillée du patient (état de santé actuel, médicaments actuellement pris et antécédents médicaux). Utiliser un imprimé de notification de réaction indésirable pour préparer la notification (annexe 5.2).
• Etablir et documenter le syndrome clinique décrit en vérifiant la description avec le personnel de santé et en consultant la littérature sur les symptômes en question et sur le ou les médicaments suspectés.
• Etablir la gravité de la réaction:
- grave: mortelle ou engageant le pronostic vital
- modérée: nécessite un antidote, une intervention médicale ou une hospitalisation
- légère: les symptômes ne nécessitent que l'arrêt du traitement
- sans gravité: symptômes très légers; le patient peut choisir de poursuivre le traitement ou non
• Evaluer la probabilité que le médicament suspecté soit à l'origine de la réaction. On peut pour cela utiliser les définitions des liens de causalité (section 5.4.1). On peut aussi utiliser l'algorithme de Naranjo (voir annexe 5.3). Cet algorithme pose des questions spécifiques (basées sur les mêmes définitions des liens de causalité) et attribue une note aux réponses. On additionne ensuite les notes et le total indique quelle est la probabilité que la réaction soit due au médicament suspecté.
ÉTAPE 2 Etablir la cause de la réaction indésirable
• Confirmer le syndrome clinique constituant la réaction à examiner.
• Soumettre le médicament suspecté à un examen visuel et contrôler ses conditions d'acquisition et de stockage et sa date limite d'utilisation.
• Calculer le taux de réactions indésirables dans différents services ou dispensaires.
• Vérifier s'il existe d'autres différences entre services ou dispensaires, montrant des taux faibles et élevés de réactions indésirables à un même médicament.
• Visiter les services ou dispensaires ayant les taux les plus élevés de réactions indésirables pour observer comment le médicament suspecté est prescrit, dispensé et administré; il peut pour cela être nécessaire de réaliser une évaluation de l'utilisation des médicaments (section 6.5) ou d'observer les processus de dispensation ou d'administration.
• Contacter d'autres organismes, des hôpitaux ou les autorités de réglementation pour rechercher si des réactions similaires ont déjà été rapportées, et si nécessaire et si possible leur envoyer le médicament pour un contrôle de qualité.
ÉTAPE 3 Mesures éventuelles à prendre par le CPT après évaluation d'une réaction indésirable
Les mesures à envisager dépendront de la cause de la réaction et peuvent comprendre, en partie ou en totalité:
• notification à l'autorité pharmaceutique nationale et/ou au fabricant
• mise en œuvre de nouvelles procédures de prescription prévoyant des restrictions
• éducation des prescripteurs si nécessaire
• modification du formulaire, si nécessaire, pour obtenir un médicament dont l'innocuité sera meilleure; on pourra remplacer le médicament en cause par un autre dont l'innocuité est totale ou par un médicament plus facile à utiliser par le personnel
• adaptation des directives thérapeutiques standard ou du formulaire si nécessaire, soit en ce qui concerne les médicaments recommandés pour inclusion dans le formulaire, soit en ce qui concerne les recommandations sur les conditions et les modalités d'utilisation d'un médicament figurant dans le formulaire
• éducation des patients si nécessaire
• suivi des taux de réactions indésirables après que des mesures ont été prises par le CPT pour les réduire, afin de vérifier si ces mesures ont été couronnées de succès.
5.4.4 Prévention des réactions indésirables
La prévention des réactions indésirables aux médicaments est non seulement possible, mais nécessaire. Il a été démontré que plus de 50 % des réactions indésirables pourraient être évitées. La plupart des réactions sont liées à la prescription d'une dose incorrecte ou à l'administration d'un médicament à un patient réputé allergique.
Figure 5.1 Prévention des réactions indésirables
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ENCADRÉ 5.5 QUESTIONS À SE POSER AVANT DE PRESCRIRE OU DE DISPENSER UN MÉDICAMENT
• Le médicament est-il correct pour l'affection dont souffre le patient?
• La posologie est-elle correcte (voie, dose, intervalle d'administration)?
• Des analyses ont-elles été demandées pour ce patient, et les résultats évalués?
• Le patient présente-t-il une affection qui pourrait modifier la pharmacocinétique du médicament?
• Le patient est-il allergique à ce médicament ou à un médicament similaire?
• Le patient prend-il un autre médicament (ou un produit à base de plantes) qui pourrait provoquer une interaction médicamenteuse?
• Le médicament prescrit est-il à haut risque de réactions indésirables (aminoside, digoxine, warfarine, héparine, antinéoplasique)? Ce type de médicaments exige des précautions particulières comme une surveillance accrue du patient par le prescripteur ou davantage d'examens de laboratoire (numération sanguine, taux sérique de médicament, urée, électrolytes).
• Le médicament est-il périmé?
• Le médicament présente-t-il une détérioration visible, par exemple un changement de couleur?
• Le matériel d'injection est-il stérile?
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De nombreuses réactions indésirables pourraient être évitées si le personnel de santé se posait certaines questions avant de prescrire ou de dispenser un médicament, comme indiqué dans l'encadré 5.5.
Le CPT peut prendre les mesures suivantes pour aider à promouvoir la sécurité et limiter la survenue de réactions:
• Encourager la notification des réactions indésirables (et mettre en place un système si ce n'est pas encore fait).
• Eduquer le personnel au sujet des réactions indésirables, par des formations en cours d'emploi, des bulletins d'information et des rapports sur les événements indésirables notifiés.
• Identifier, parmi les médicaments inscrits au formulaire, ceux qui sont à haut risque et en surveiller étroitement l'utilisation (par exemple les aminosides tels que la gentamicine, les antinéoplasiques, la digoxine, l'héparine, la warfarine).
• Identifier les populations de patients à haut risque et surveiller étroitement leur traitement. Ces catégories de patients comprennent les femmes enceintes et allaitantes, les personnes âgées, les enfants et les insuffisants rénaux ou hépatiques.
• Examiner à intervalles réguliers les rapports de réactions indésirables et informer les professionnels de santé de l'incidence et de l'impact de ces réactions dans la région.
• Examiner les rapports d'erreurs médicamenteuses afin de prendre des mesures pour contrôler et limiter ces événements.
• Réaliser des audits de prescription et des études d'évaluation de l'utilisation des médicaments afin d'identifier les erreurs de prescription et de prendre les mesures correctrices.
• Examiner les réclamations concernant la qualité des médicaments et prendre les mesures nécessaires pour gérer les problèmes de qualité avec le service des achats.
• Modifier si nécessaire le formulaire ou les directives thérapeutiques standard en cas de problèmes importants ou récurrents liés à des réactions indésirables.
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