Les recommandations applicables au traitement antirétroviral chez la femme enceinte infectée par le VIH reposent sur le principe selon lequel les traitements ayant un intérêt reconnu chez la femme ne doivent pas être différés chez la femmes enceinte, sauf si les risques d’effets secondaires pour la mère, le fœtus ou le nourrisson dépassent le bénéfice attendu chez cette femme¹⁰⁵. La grossesse ou le désir de grossesse ne doivent pas empêcher d’utiliser un traitement antirétroviral optimal. Le choix du schéma thérapeutique antirétroviral tiendra compte cependant de certaines spécificités dues à la grossesse. En outre, l’impact possible d’un tel traitement sur le fœtus ou le nourrisson ne sera pas négligé quand on traite des femmes en âge de procréer, sauf si elles utilisent une contraception efficace. Chez la femme enceinte dont la maladie n’exige pas encore de TAR, les antirétroviraux sont recommandés pour diminuer le risque de transmission mère-enfant du VIH^106-110. La discussion concernant le TAR dans cette indication sort cependant du cadre d’application des présentes recommandations. Pour plus d’informations, le lecteur voudra bien se reporter aux recommandations établies par l’OMS sur la transmission mère-enfant du VIH.

A. Choix des antirétroviraux chez la femme en âge de procréer en dehors des grossesses

Chez la femme en âge de procréer, le choix du traitement antirétroviral tiendra compte du risque d’administration au début du premier trimestre. Chez la plupart des femmes le fœtus aura été exposé aux médicaments avant que la grossesse soit connue, soit pendant la période où le risque d’anomalie congénitale induite par les effets tératogènes du médicament est le plus grand. Les femmes sous TAR doivent utiliser une méthode de contraception efficace pour diminuer la probabilité de grossesse non désirée. Les médicaments susceptibles d’être reprotoxiques vis-à-vis du fœtus en développement, comme l’éfavirenz, seront évités chez les femmes en âge de procréer. Les INNTI et les IP peuvent diminuer la concentration plasmatique en œstrogène et/ou noréthindrone en cas de prise de contraceptif oral (Annexe 8). La femme sous contraceptifs oraux traitée par ces familles d’antirétroviraux doit pas conséquent changer de méthode contraceptive ou utiliser une méthode complémentaire. On ne dispose pas de données suffisantes sur les interactions médicamenteuses avec les contraceptifs hormonaux injectables pour pouvoir faire des recommandations concernant une contraception complémentaire. En théorie, la concentration hormonale étant beaucoup plus élevée avec les préparations injectables qu’avec les contraceptifs oraux, les interactions entre contraceptifs hormono-injectables et antirétroviraux pourraient être moins importantes.

On connaît mal le risque d’anomalie congénitale consécutif à la prise d’antirétroviraux par la mère pendant les 10 à 12 premières semaines de gestation. Les observations faites dans les pays en développement chez les femmes qui ont reçu de la zidovudine en monothérapie et/ou de la lamivudine pendant le premier trimestre permet de conclure que la fréquence des anomalies congénitales chez leur nourrisson ne semble pas plus élevée que dans la population générale des Etats-Unis d’Amérique (soit 2-3 % environ)¹¹¹. Concernant les autres médicaments et les associations thérapeutiques les données sont toutefois limitées et l’essentiel des données d’innocuité pendant la grossesse s’appuie sur les études faites chez l’animal (Tableau 5).

Certains antirétroviraux posent plus de problèmes que d’autres. Des anomalies importantes du système nerveux central (anencéphalie, anophtalmie, fente palatine) ont été observées chez 3 des 20 singes nés de mère ayant reçu de l’éfavirenz au début de la gestation à des doses entraînant une concentration plasmatique comparable à celle observée au cours de l’exposition humaine au traitement^112,113. Il existe de plus une observation de myéloméningocèle chez un enfant dont la mère était sous EFZ au moment de la conception et pendant le premier trimestre^114,115. Par conséquent, il est recommandé d’éviter EFZ chez la femme désireuse d’avoir une grossesse ou de manière générale chez la femme en âge de procréer, sauf si une contraception adéquate est disponible, et est utilisée, et si la femme a été informée du risque fœtal potentiel en cas de grossesse.

B. Choix des antirétroviraux chez la femme enceinte

Les transformations physiologiques qui surviennent pendant la grossesse sont susceptibles de perturber l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination des médicaments. La dose de médicaments nécessaire pour parvenir à la concentration thérapeutique et l’efficacité du traitement pourraient en être modifiées. Ces changements pharmacologiques pourraient aussi changer la sensibilité de la femme enceinte à la toxicité du médicament. La sensibilité à certains effets toxiques pourrait en outre être influencée directement par la grossesse. Le choix des ARV administrés pendant la grossesse doit aussi tenir compte des effets possibles des médicaments sur le fœtus et le nourrisson, ainsi que du risque de transmission mère-enfant du VIH.

Les données concernant l’innocuité des médicaments au cours de la grossesse proviennent des études de toxicité chez l’animal, des observations, des registres et des essais cliniques. La pharmacocinétique et l’innocuité des antirétroviraux pendant la grossesse sont assez mal connues. Le Tableau 5 résume les données de la Food and Drug Administration des Etats-Unis d’Amérique concernant les résultats obtenus au cours de la gestation sur le passage placentaire, la cancérogénicité et la tératogénicité chez l’animal, le passage dans le lait maternel, ainsi que dans des études chez des femmes enceintes traitées par les antirétroviraux existants. Les médicaments connus pour diminuer efficacement la transmission mère-enfant sont ZDV, ZDV/3TC et NVP^{106-110, 116}. Pour bien faire, les schémas thérapeutiques antirétroviraux administrés à la femme enceinte doivent comporter des médicaments dont l’efficacité sur la diminution de la transmission est prouvée. C’est avec ZDV que l’on dispose de la plus grande expérience concernant l’efficacité et la sécurité chez la mère et l’enfant. Par conséquent, le schéma thérapeutique de première intention chez la femme enceinte devra, si possible, inclure ZDV. En outre, comme tous les schémas thérapeutiques ayant eu une efficacité prophylactique prouvée comportaient l’administration intrapartum de médicaments, le traitement antirétroviral de la mère devra se poursuivre pendant le travail.

D’après les études pharmacocinétiques réalisées avec ZDV, 3TC, d4T et ddI, la dose administrée pendant la grossesse doit être identique à celle qui est utilisée en absence de grossesse^117-119. L’abacavir n’a pas encore fait l’objet d’évaluation en bonne et due forme chez la femme enceinte. Tous les INTI qui ont été étudiés traversent le placenta, plus ou moins cependant (Tableau 5). Si le passage à travers le placenta peut être associé à un risque de toxicité fœtal, il est probablement nécessaire pour empêcher efficacement la transmission mère-enfant du VIH. ZDV et 3TC étant les médicaments dont l’innocuité chez la femme enceinte est la mieux connue, et comme ils ont montré qu’ils diminuent la transmission mère-enfant, c’est cette association de deux nucléosides qui sera choisie en première intention pendant la grossesse.

D’après certaines observations l’acidose lactique/la stéatose hépatique associée au traitement par les INTI serait plus fréquente avec d4T qu’avec les autres INTI. Ces deux effets toxiques sont particulièrement préoccupants chez la femme enceinte (chapitre XV, Tableau 10 et Annexe 11)^{113, 120-122}. Si la fréquence de ce syndrome chez la femme enceinte infectée par le VIH sous INTI est inconnue, trois observations au moins font état d’un décès de la mère (dont deux avec décès du fœtus) attribuable à une acidose lactique grave après traitement par d4T associée à ddI et à un INNTI ou à un IP pendant toute la grossesse⁶⁸. Tous les cas ont été observés chez des femmes recevant déjà ces médicaments au moment de la conception et traitées pendant toute la grossesse; à la fin de celle-ci les symptômes sont apparus et ont évolué vers la mort dans le postpartum immédiat. Des cas d’acidose lactique non fatale chez des femmes enceintes sous d4T ont également été signalés¹²³. Par conséquent, l’association d4T/ddI n’est pas recommandée chez la femme enceinte infectée par le VIH, sauf si les autres traitements ont échoué ou ont provoqué des effets secondaires inacceptables.

Chez la femme enceinte sous INTI, les soignants surveilleront attentivement les symptômes précoces d’acidose lactique/stéatose hépatique, parfois difficiles à distinguer des symptômes propres à la grossesse (chapitre XV, Tableau 10 et Annexe 11).

Un dysfonctionnement mitochondrial a été décrit chez certains nourrissons non infectés exposés in utero à l’association ZDV/3TC ou à ZDV en monothérapie¹²⁴. Les symptômes neurologiques et l’acidose lactique, suivis du décès dans deux cas graves, étaient les premières manifestations cliniques importantes. L’association entre ces manifestations cliniques et l’exposition in utero est controversée, et en supposant qu’elle est de nature causale, les manifestations cliniques importantes et le décès semblent rester extrêmement rares (<1 %)^125-127.

La névirapine est le seul INNTI étudié pendant la grossesse^128-130. La posologie classique semble adaptée à la femme enceinte au troisième trimestre de sa grossesse; aucune évaluation n’a été faite pour les mois qui précèdent. Le médicament franchit rapidement la barrière placentaire et la concentration atteinte chez le fœtus est comparable à celle qu’on observe chez la mère. L’éfavirenz n’a pas été étudié chez la femme enceinte mais traverse probablement massivement le placenta. Comme indiqué plus haut, la grossesse doit être évitée chez la femme sous EFZ en raison du risque de tératogénicité, et l’administration de cet antiviral sera évitée pendant le premier trimestre. La NVP est par conséquent l’inhibiteur non nucléosidique de choix pendant la grossesse.

Les IP ont été associés à l’apparition d’une intolérance au glucose et même de diabète sucré en-dehors de la grossesse. Celle-ci est en outre un facteur de risque d’hyperglycémie et on ignore si les IP exacerbent ce risque. L’hyperglycémie associée à la grossesse peut conduire à un risque accru de macrosomie, de détresse fœtale, de pré-éclampsie et de mortinaissance. La femme enceinte placée sous IP sera informée des symptômes d’hyperglycémie (polyurie, soif, perte pondérale) et il lui sera conseillé de consulter son prestateur de soins en cas de symptômes.

La pharmacocinétique de RTV, NFV, IDV et SQV a été étudiée chez la femme enceinte et ces médicaments apparaissent bien tolérés. Le passage placentaire de ces IP est minime, voire nul. Si les données concernant les malformations congénitales associées à l’administration des IP sont trop peu nombreuses pour pouvoir en tirer des conclusions, le risque de tératogénicité semble être faible dans la mesure où le passage transplacentaire est limité. Le nelfinavir puis le saquinavir sont les IP les plus fréquemment utilisés pour traiter les femmes enceintes infectées par le VIH dans les pays riches¹³¹. NFV est bien toléré par les femmes enceintes et à la dose de 1250 mg deux fois par jour donne des concentrations satisfaisantes en médicament; c’est l’inhibiteur de protéase de première intention pendant la grossesse (Tableau5, Annexe9)^{132, 133}. D’après les études de phaseI avec SQV et IDV, il peut être nécessaire d’augmenter la posologie pendant la grossesse^134-137; en ajoutant une petite dose de RTV à SQV et à IDV on doit cependant pouvoir renforcer leur effet pharmacologique et obtenir des taux plasmatiques satisfaisants. IDV comporte un risque théorique d’exacerbation de l’hyperbilirubinémie néonatale s’il est utilisé en période per ou péri travail et c’est donc un moins bon choix pendant la grossesse. L’association LPV/r n’a pas été étudiée chez la femme enceinte.

C. Découverte de l’infection à VIH pendant la grossesse

C’est pendant les 10 premières semaines de gestation que le fœtus est le plus sensible aux effets tératogènes éventuels des médicaments. Les risques pour le fœtus du TAR pendant cette période ne sont pas connus. Par conséquent, au premier trimestre de la grossesse, la femme pourra souhaiter retarder la mise en route du traitement au-delà de 10-12semaines de gestation. La décision de reporter la mise en route du traitement devra tenir compte de la gravité de l’affection maternelle à VIH et des avantages et risques potentiels du report du traitement à la fin du premier trimestre, soit plusieurs semaines plus tard. Le traitement antirétroviral est rarement institué en raison d’une urgence médicale. Cependant, en cas de maladie grave, l’intérêt d’une mise en route précoce peut l’emporter sur le risque fœtal théorique. C’est notamment le cas si le traitement commence avec des médicaments dont l’usage est bien connu pendant la grossesse (ZDV, 3TC, NVP et NFV).

D. Femmes infectées par le VIH et sous antirétroviraux qui ont une grossesse

Lorsque la femme sous TAR devient enceinte, trois possibilités se présentent: interrompre temporairement le traitement pendant le premier trimestre, poursuivre le même traitement ou changer de traitement. Les paramètres à prendre en considération sont notamment: le stade de la gestation, la gravité de l’affection maternelle, la tolérance du traitement pendant la grossesse et le risque d’effets indésirables chez le fœtus.

C’est seulement une fois que le premier trimestre de la grossesse est bien avancé qu’un grand nombre de femmes se rendent compte de leur grossesse, tandis que d’autres le savent beaucoup plus tôt, et leur inquiètude pour le fœtus peut les pousser à envisager un arrêt temporaire du traitement jusqu’à la fin du premier trimestre. L’arrêt temporaire des antirétroviraux risque d’entraîner un rebond de la charge virale, lequel pourrait être associé à un risque accru de transmission précoce mère-enfant in utero. La plupart des cas de transmission mère-enfant ont toutefois lieu en fin de grossesse ou pendant l’accouchement; la transmission in utero précoce est rare. Afin d’éviter le risque d’émergence d’une résistance si le traitement est temporairement interrompu pendant le premier trimestre, tous les médicaments devront être arrêtés simultanément et repris simultanément.

La modification du traitement antirétroviral sera envisagée si le médicament administré est potentiellement tératogène (EFZ), s’il existe un risque de toxicité grave pour la mère (avec l’association d4T/ddI), ou si une intolérance déjà importante aux médicaments aggravée par la grossesse (intolérance digestive à laquelle s’ajoutent les vomissements matinaux incoercibles de la grossesse) risque de diminuer l’observance. Lorsque le traitement doit être momentanément interrompu pour cause d’hyperémèse de la grossesse, il ne doit pas être remis en route avant un délai suffisant, pour que les médicaments soient tolérés. Si le traitement a été interrompu, tous les médicaments seront arrêtés en même temps et repris en même temps.

E. Femmes infectées par le VIH et sous antirétroviraux qui allaitent

Les recommandations OMS/ONUSIDA/UNICEF préconisent une information complète de la femme contaminée par le VIH sur les risques et les avantages de l’allaitement au sein ainsi qu’un soutien de leur décision d’allaiter. Dans certaines situations où les ressources manquent, il n’existe peut-être pas d’alternative dépourvue de danger à l’allaitement. On recommande alors l’allaitement au sein exclusif pendant les premiers mois.

L’excrétion dans le lait de la mère n’a été étudiée que pour un petit nombre d’ARV (Tableau 5). Des études chez les rongeurs ont cependant montré que la plupart des ARV sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. ZDV, 3TC et NVP ont été décelées dans le lait des femmes infectées par le VIH. L’utilisation de traitements puissants qui diminuent considérablement la charge virale plasmatique chez la mère pourrait aussi abaisser la charge virale dans le lait maternel et être associée à une transmission plus faible du VIH par le lait maternel. Cependant, si les ARV passent dans le lait maternel à concentration infra-optimale ou si certains médicaments du schéma thérapeutique passent dans le lait contrairement à d’autres, la concentration en médicaments dans le lait pourrait ne pas être suffisante pour diminuer la réplication virale. Une concentration en médicaments insuffisante ou le passage d’un seul médicament dans le lait pourrait favoriser l’apparition de virus pharmacorésistants dans le lait, lesquels seraient transmis au nourrisson. De plus, on ignore quelle est la toxicité de l’exposition chronique aux ARV chez le nourrisson par l’intermédiaire du lait maternel.

La femme qui nécessite un traitement antirétroviral et qui allaite doit poursuivre ce traitement. L’efficacité des TAR puissants sur la prévention de la transmission postnatale du VIH par le lait maternel n’est pas connue.Un certain nombre d’essais cliniques sont en cours à l’échelle internationale pour évaluer l’impact de ces TAR sur le risque de transmission mère-enfant quand la femme n’a elle-même pas besoin de traitement. Celui-ci a alors pour but unique de diminuer la transmission due à l’allaitement maternel et, dans ces études, il est prévu de l’interrompre après le sevrage. Il n’existe à l’heure actuelle aucune donnée d’innocuité et d’efficacité concernant cette approche.

F. Femmes infectées par le VIH ayant reçu une prophylaxie antirétrovirale courte pour réduire la transmission mère-enfant et nécessitant un traitement post-partum

Les schémas thérapeutiques antirétroviraux courts n’inhibant pas complètement la réplication virale qui sont utilisés pour éviter la transmission mère-enfant peuvent être associés à l’apparition d’une résistance aux antirétroviraux. La survenue d’une telle pharmaco-résistance est très probable quand la pharmacorésistance aux ARV dépend d’une mutation ponctuelle unique, comme c’est le cas avec NVP et 3TC et que les schémas thérapeutiques utilisent ces antirétroviraux. Dans l’étude HIVNET 012 menée en Ouganda sur l’administration intra-partum/au nouveau-né de NVP en dose unique pour la prévention de la transmission mère-enfant, une mutation décelable conférant une résistance aux INNTI, le plus souvent la mutation K103N, est apparue dans les six semaines du post-partum chez 21 des 111 femmes (soit 19 %) ayant reçu une dose unique de NVP ^{138, 139}. L’apparition de la résistance a été corrélée à la charge virale et à la numération des CD4 à l’accouchement. Dans les prélèvements obtenus 12 à 18 mois après l’accouchement, les mutations conférant une résistance n’étaient plus décelables et le virus prédominant était de nouveau le virus de type sauvage. L’apparition rapide d’une résistance génotypique vis-à-vis de 3TC a également été observée lorsque 3TC était associée dans une bithérapie nucléosidique comportant ZDV dans le but de prévenir la TME chez des femmes enceintes. Dans une étude menée en France où 3TC a été ajoutée à ZDV après 32 semaines de gestation, une forte résistance (mutation M184V) vis-à-vis de 3TC était décelable chez 39 % des 132 femmes à six semaines du post-partum; la résistance n’a été décelée que chez les femmes ayant reçu 3TC pendant quatre semaines au moins de leur grossesse ¹⁴⁰.

On ignore si une pharmacorésistance passagère vis-à-vis de NVP induite par une dose unique de NVP ou vis-à-vis de 3TC induite par une prophylaxie courte ZDV/3TC est ou non associée à une réponse virologique diminuée au traitement ultérieur basé sur les INNTI ou sur 3TC quand le traitement doit être mis en route dans le post-partum. Certains auteurs recommandent de remplacer le schéma thérapeutique basé sur les INNTI par une trithérapie nucléosidique ou un schéma thérapeutique basé sur les IP comme premier traitement de la femme ayant reçu une dose unique de NVP en prophylaxie, pendant la période où la résistance à NVP risque d’être présente. La dynamique de la résistance à la névirapine après prophylaxie par une dose unique n’a cependant pas été définie. En l’absence de données laissant présumer un effet indésirable, on limiterait considérablement les possibilités de traitement des femmes qui ont reçu une dose unique de NVP si on ne les traitait pas par une multithérapie basée sur les INNTI. L’impact de mutations spécifiques à chacun des médicaments sur l’issue des traitements ultérieurs de la mère doit être étudié de toute urgence. D’après les connaissances actuelles, on estime cependant que l’administration de ZDV/3TC en cure courte ou d’une dose unique de NVP dans le but de prévenir la TME n’empêche pas d’utiliser ces agents ultérieurement dans le cadre de multithérapies antirétrovirales mises en route pour le traitement de la maladie à VIH chez la femme.

G. Questions relatives à l’observance du traitement pendant la grossesse et le post-partum

Le respect du traitement pose probablement plus de problèmes à la femme enceinte ou qui vient d’accoucher qu’aux autres personnes.^{141, 142} Parmi les obstacles propres à la grossesse, on peut citer les vomissements matinaux incoercibles et les troubles digestifs qui peuvent être aggravés par les nausées associées aux ARV, et la crainte que les antirétroviraux nuisent au fœtus. Dans le cas où l’interruption du traitement est nécessaire au cours de la grossesse, quelle qu’en soit la raison, tous les médicaments seront interrompus simultanément et repris simultanément pour diminuer le risque d’apparition d’une résistance.

Les modifications physiques du post-partum ainsi que les tensions et les soins qu’exige le nouveau-né peuvent rendre l’observance du traitement particulièrement difficile après la naissance. On veillera particulièrement à fournir un soutien complémentaire pour maintenir l’observance du traitement avant et après l’accouchement.

Tableau 5. Données cliniques et précliniques concernant l’utilisation des antirétroviraux pendant la gestation

 

^a Catégories définies par la FDA en fonc-tion des résultats des études pendant la gestation:

A Des études adéquates et bien contrô-lées chez des femmes enceintes ne parviennent pas à mettre en évidence un risque pour le fœtus au cours du premier trimestre de la grossesse (et rien n’indique l’existence d’un risque au cours des trimestres suivants).

B Les études sur les fonctions de reproduction chez l’animal ne parviennent pas à mettre en évidence un risque pour le fœtusu; des études adéquates et bien contrôlées n’ont pas été réali-sées chez des femmes enceintes.

C L’innocuité pendant la gestation chez la femme n’a pas été déterminée. Les études chez l’animal ont mis en évi-dence un risque pour le fœtus ou n’ont pas été réaliséesu; le médicament ne doit être utilisé que si les bénéfices potentiels l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

D Les données indiquent un risque pour le fœtus humain compte tenu des réac-tions indésirables observées soit ex-périmentalement, soit au cours de la commercialisation, mais les avantages potentiels de l’administration de ce médicament chez la femme peuvent être acceptables malgré ces risques po-tentiels.

X Les études chez l’animal ou les observations de réactions indésirables mon-trent que le risque associé à l’administration de ce médicament chez la femme enceinte dépasse lar-gement tout bénéfice éventuel.