En cas d’échec thérapeutique, l’OMS recommande de remplacer le schéma thérapeutique de première intention par un schéma thérapeutique associé de deuxième intention complètement différent. Divers schémas thérapeutiques de deuxième intention sont possibles (Tableau4).

Tableau 4. Schémas thérapeutiques recommandés en deuxième intention chez l’adulte et l’adolescent

^a L’inhibiteur de protéase renforcé par le ritonavir (RTV-IP) peut être IDV/r ou LPV/r ou SQV/r. Les schémas thérapeutiques utilisant un inhibiteur de protéase ren-forcé par le ritonavir sont les schémas de choix en raison de leur activité. On peut envisager de remplacer l’inhibiteur de protéase du traitement de deuxième intention par NFV si l’on ne dispose pas d’inhibiteur de protéase renforcé par RTV ou si l’utilisation est contre-indiquée.

^b La résistance croisée entre nucléosides peut réduire l’activité de l’association d4T/ddI si l’on change de traitement pour cause d’échec thérapeutique, car on peut supposer que l’échec virologique dure depuis un certain temps et que le virus risque d’avoir subi plusieurs mutations conférant une résistance aux analogues nucléosidiques (MAN). Devant un échec thérapeutique, les choix sont malheureu-sement limités. Voir également note^c.

^c Le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse qui peut être administré en une seule prise quotidienne et qui est actif contre certaines souches résistantes aux inhibi-teurs nucléosidiques. Si l’on dispose de TDF, il peut être ajouté à d4T/ddI ou ABC/ddI, ou utilisé pour remplacer d4T ou ABC dans ces associations. On reconnaît que TDF est actuellement très peu disponible en situation de ressources limitées.

^d Une corésistance élevée à ZDV/3TC en-traîne une diminution de la sensibilité vis-à-vis de ABC. Si le traitement de première intention repose sur la bithérapie nucléosidique d4T/3TC, on pourra utili-ser comme composante nucléosidique de base du traitement de deuxième intention l’association AZT/ddI, et vice versa.

Si la définition de l’échec thérapeutique ne repose pas sur la mesure de la charge virale ni sur la surveillance de la pharmacorésistance, il est probable que l’échec virologique est présent depuis longtemps déjà, vu que l’échec thérapeutique est décelé d’après les arguments cliniques ou immunologiques. Par conséquent, le nombre de mutations conférant une pharmacorésistance qui ont dû apparaître au cours des nombreux cycles de réplication virale est probablement plus grand que si l’échec du traitement avait été décelé plus tôt. En outre, devant l’impossibilité de tester la pharmacorésistance, on est réduit à faire des hypothèses sur le ou les médicaments qu’il faut retirer et celui ou ceux qui sont éventuellement encore utiles. On reconnaît généralement, par exemple, que l’échec des schémas thérapeutiques comportant un inhibiteur de protéase et 3TC est imputable à 3TC et que la sensibilité aux inhibiteurs de protéase est maintenue quand l’échec est décelé rapidement^{89, 90}. Les données des essais cliniques peuvent être utilisées pour prévoir le profil de la pharmacorésistance impliquée dans l’échec thérapeutique (Annexes 3-5). Toutefois, les conclusions concernant la sélection précoce d’événements virologiques doivent être appliquées avec précaution aux échecs thérapeutiques plus anciens, comme c’est très probablement le cas en situation de ressources limitées.

On a tenu compte dans le Tableau 4 des évolutions connues du virus et du risque de résistance entre familles thérapeutiques, et à l’intérieur d’une même famille. Cependant, le nombre limité de médicaments utilisés en traitement de sauvetage et l’impossibilité de surveiller la charge virale et la pharmacorésistance ont parfois pour conséquence un certain degré de résistance croisée qu’il faut bien accepter. Dans ce même ordre d’idée, le problème le plus délicat du passage empirique d’un schéma de première intention à un schéma de deuxième intention est celui des INTI, entre lesquels une résistance croisée est de plus en plus nette. Même lorsque cette résistance croisée est discrète ou incomplète, une association de deux INTI insuffisamment active risque d’anéantir l’intérêt du constituant de base du nouveau schéma thérapeutique (IP ou INNTI).

Dans le cas des schémas thérapeutiques comportant un IP ou un INNTI, on préconise le remplacement d’une famille de médicaments par l’autre, et vice versa. La résistance croisée entre EFZ et NVP est presque totale et le remplacement de l’un de ces deux médicaments par l’autre en cas d’échec thérapeutique n’est pas conseillé. Si le schéma thérapeutique de première intention comporte un INNTI, on préférera en raison de sa puissante activité un IP renforcé par le ritonavir plutôt que NFV seul.

La résistance croisée entre IP est également fréquente, sauf quand NFV est le premier IP utilisé, la mutation caractéristique D30N observée dans l’échec à NFV n’entraînant pas de résistance aux autres IP. Si la résistance ne peut pas être testée, il est toutefois impossible de prévoir à coup sûr la présence de cette mutation, la mutation L90M étant susceptible également de se produire et d’entraîner une résistance croisée entre IP^{84, 91}. En cas d’échec thérapeutique avec un schéma basé sur un IP, il est donc recommandé de remplacer celui-ci par un INNTI. On rappellera toutefois que les éventuelles résistances croisées entre INTI risquent de compromettre l’activité globale d’un tel schéma, même quand la bithérapie nucléosidique est remplacée, et qu’elles prédisposent à l’échec virologique. Reste que devant l’impossibilité de surveiller la charge virale et la pharmacorésistance, cette modification empirique en cas d’échec thérapeutique est considérée comme l’approche la plus pragmatique. Dans une telle situation, le ténofovir (TDF) serait utile (Tableau 4, note^c).

Avec la trithérapie INTI basée sur ABC en première intention, on dispose encore en deuxième intention de deux grandes familles thérapeutiques, ce qui permet de mettre en place un schéma thérapeutique de remplacement véritablement actif qui pourrait associer un IP et un INNTI. Il est possible, mais pas obligatoire, d’en rester à un schéma thérapeutique utilisant encore des INTI, une certaine activité antirétrovirale résiduelle pouvant toujours être apportée par cette famille thérapeutique. ABC pourrait encore être utile si seule la mutation M184V ou un nombre limité de mutations associées aux INTI sont apparues. Le ténofovir pourrait être intéressant en complément d’un schéma de remplacement IP/INNTI, étant donné son activité contre certains virus résistants aux INTI^92-96. On peut aussi utiliser un IP renforcé par RTV associé à deux INTI. En matière de résistance, un inhibiteur de protéase renforcé par RTV offre une barrière génétique plus solide qu’un INNTI et pourrait améliorer l’activité du schéma thérapeutique en cas de résistance croisée entre INTI.