Bien prescrire les médicaments - Guide pratique
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Table des matières
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Afficher le documentPourquoi ce manuel est-il nécessaire?
Ouvrir ce répertoire et afficher son contenuPremière section: Vue d’ensemble
Ouvrir ce répertoire et afficher son contenuSection 2: Comment choisir ses médicaments de prédilection
Fermer ce répertoireSection 3: Comment traiter ses patients
Afficher le documentChapitre 6. Étape 1: Formuler le problème du patient
Afficher le documentChapitre 7. Étape 2: Spécifier l’objectif thérapeutique
Fermer ce répertoireChapitre 8. Étape 3: S’assurer de l’adéquation du médicament de prédilection
Afficher le documentÉtape 3A: Le principe actif et la forme galénique conviennent-ils à ce patient?
Afficher le documentÉtape 3B: La posologie standard convient-elle à ce patient?
Afficher le documentÉtape 3C: La durée standard de traitement convient-elle à ce patient?
Afficher le documentChapitre 9. Étape 4: Établir l’ordonnance
Afficher le documentChapitre 10. Étape 5: Donner des informations, des instructions et des mises en garde
Afficher le documentChapitre 11. Étape 6: Surveiller le traitement et y mettre éventuellement fin
Ouvrir ce répertoire et afficher son contenuSection 4: Comment garder à jour ses connaissances
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Étape 3B: La posologie standard convient-elle à ce patient?

Une posologie appropriée a pour effet de maintenir dans la marge thérapeutique la concentration plasmatique du principe actif. Tout comme lors de l’étape précédente, le schéma posologique doit être efficace et sûr pour le patient considéré. Deux raisons peuvent imposer de modifier le schéma posologique standard: la marge thérapeutique s’est déplacée ou les paramètres influençant la concentration plasmatique ont changé; le schéma posologique est malcommode pour le patient. Si les notions de marge thérapeutique et de courbe concentration plasmatique ne vous sont pas entièrement familières, reportez-vous à l’annexe 1.

Exercice: patients 17 à 20

Pour chacun des cas présentés ci-dessous, assurez-vous que le schéma posologique est adéquat (efficacité et innocuité). Au besoin, adaptez-le. Les réponses sont commentées plus bas.

Patiente 17:

Femme de 43 ans. Diabétique insulinodépendante depuis vingt-six ans. État stable grâce au traitement par deux doses quotidiennes d’insuline, de respectivement 20 et 30 UI. Récemment, une hypertension légère a été diagnostiquée; l’adoption d’un régime et les recommandations générales n’ont pas suffi. Vous pensez traiter l’affection avec un béta-bloquant. Votre médicament de prédilection est l’aténolol à raison de 50 mg par jour.

Patient 18:

Homme de 45 ans. Cancer du poumon au stade terminal. Le patient a perdu 3 kg la semaine passée. Vous êtes jusque là parvenu à combattre efficacement ses douleurs avec votre médicament de prédilection, c’est-à-dire en lui administrant deux fois par jour 10 mg d’une solution de morphine par voie orale. Le patient se plaint maintenant que ses douleurs augmentent.

Patiente 19:

Femme de 50 ans. Maladie rhumatismale chronique, que vous traitez avec votre médicament de prédilection, l’indométacine, en lui administrant 50 mg trois fois par jour, plus un suppositoire à 50 mg au coucher. La patiente se plaint de douleurs au petit matin.

Patient 18, qui revient à la consultation une semaine plus tard:

Ce patient, qui paraît très mal en point, a encore perdu 6 kg. Il a été traité avec une dose de 15 mg d’une solution orale de morphine deux fois par jour, à laquelle il répondait bien. En revanche, il est pris de torpeur, il faut quasiment le réveiller pour obtenir son attention. Il ne souffre pas.

Patient 20:

Homme de 73 ans. Depuis la mort de son épouse, deux ans auparavant, souffre de dépression. Vous prévoyez de lui prescrire un antidépresseur. Votre médicament de prédilection pour cela est l’amitriptyline, dosée initialement à 25 g par jour, puis augmentée progressivement jusqu’à obtention de l’effet voulu (à concurrence de 150 mg par jour).

Décalage de la marge thérapeutique

Les caractéristiques d’un patient peuvent s’écarter de la norme pour toutes sortes de raisons, telles que l’âge, une grossesse, des dysfonctionnements. Ces différences peuvent influer sur la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique de votre médicament de prédilection. Une pharmacodynamique différente peut aboutir à un décalage de la marge thérapeutique ou à une modification de sa largeur (figure 1; voir également l’annexe 1). La marge thérapeutique reflète la sensibilité du patient à l’action du médicament. Une modification de la marge thérapeutique fait dire parfois que le patient est «résistant» ou «hypersensible». L’unique manière de découvrir la marge thérapeutique propre à un patient est de procéder à des essais, suivre attentivement la situation et raisonner méthodiquement.

Figure 1: Décalage de la marge thérapeutique

Au sujet du patient 17 (diabète), n’oublions pas que les béta-bloquants contrarient les effets de l’insuline: pour obtenir le même effet, il faudra augmenter les concentrations d’insuline, la marge thérapeutique pour cette hormone se trouvant alors décalée vers le haut. En observant un graphique correspondant à ce phénomène, on constate que la courbe de concentration plasmatique sort de la marge thérapeutique et qu’il faut donc augmenter la dose journalière d’insuline. Les béta-bloquants peuvent également masquer des signes d’hypoglycémie. Eu égard à ce qui précède, vous pourriez décider de faire appel à un autre groupe de médicaments n’ayant pas d’incidence sur la tolérance au glucose tels que les inhibiteurs calciques.

Il est probable que le patient 18 (cancer du poumon) a développé un accoutumance à la morphine, vu qu’auparavant il répondait bien au traitement. L’accoutumance aux effets des opiacés, et aussi à leurs effets secondaires, est courante. La marge thérapeutique étant décalée vers le haut, il faut augmenter la dose, en la portant par exemple à 15 mg deux fois par jour. Chez les patients en phase terminale, l’absorption et le métabolisme d’un médicament peuvent être si perturbés qu’on doit parfois administrer des doses encore plus importantes pouvant atteindre dix fois la normale.

Modifications de la courbe concentration plasmatique

La courbe concentration plasmatique peut être augmentée ou diminuée, ou bien encore la concentration peut fluctuer en dehors de la marge thérapeutique. Cela dépend de la pharmacocinétique du médicament chez le patient en question.

Pour la patiente 19 (douleurs au petit matin), la concentration plasmatique de l’indométacine tombe probablement en dessous du seuil thérapeutique aux premières heures du jour (figure 2). Tout changement de médication doit donc viser à augmenter la concentration plasmatique à ce moment. Vous pourriez recommander à la patiente de prendre sa dose vespérale plus tard, ou bien de se réveiller la nuit pour prendre un comprimé supplémentaire. Il serait aussi possible de lui prescrire des suppositoires à 100 mg, tout en réduisant la dose matinale à un comprimé à 25 mg.

Figure 2: Chute de la concentration plasmatique au petit matin chez la patiente 19

La deuxième visite du patient 18 (cancer du poumon) pose un problème difficile. Le patient subit probablement l’effet d’un surdosage, parce que son métabolisme est perturbé par la maladie en stade terminal, ce qui fait que l’élimination du médicament est ralentie et sa demi-vie, allongée. En outre, son volume de distribution corporel est réduit par l’émaciation. Il est donc probable que, chez lui, la courbe concentration plasmatique se trouve au-delà de la marge thérapeutique, ce qui implique qu’il faudrait réduire le dose quotidienne. Rappelez-vous qu’il faut environ quatre demi-vies pour ramener la concentration plasmatique à un nouvel état stationnaire. Pour accélérer ce processus, vous pouvez suspendre l’administration de morphine pendant un jour, après quoi vous la reprendrez à la nouvelle posologie. C’est là en somme le corollaire de la dose d’attaque.

Figure 3: Concentration plasmatique - dépassement de la marge thérapeutique chez le patient 18

L’évolution de la concentration plasmatique dépend de quatre facteurs: l’absorption; la distribution; le métabolisme; l’excrétion. Vous devez toujours déterminer dans quelle mesure, chez votre patient, ils s’écartent des valeurs moyennes. Si tel est le cas, vous devez en déduire les conséquences sur la courbe concentration plasmatique. Toute modification de ces quatre facteurs influence en effet la concentration plasmatique (tableau 6).

Tableau 6: Relation entre les facteurs absorption, distribution, métabolisme et excrétion, et la concentration plasmatique

La concentration plasmatique diminue si:

L’Absorption est faible
La Distribution est élevée
Le Métabolisme est élevé
L’Excrétion est élevée

La concentration plasmatique augmente si:

L’Absorption est élevée
La Distribution est faible
Le Métabolisme est faible
L’Excrétion est faible

Comment connaître la «position» de la courbe de concentration plasmatique chez un patient donné? Certes, la concentration plasmatique peut être mesurée par des tests biologiques; mais dans maintes situations ceux-ci seraient néanmoins impossibles à pratiquer ou très onéreux. En outre, une mesure ne correspondant qu’à un seul point de la courbe, il est difficile d’en tirer des conclusions pour le non-spécialiste. Quant à pratiquer davantage de mesures, cela peut être pénible pour le patient, notamment dans le cadre de soins ambulatoires. Il est donc plus aisé de guetter les signes cliniques des effets toxiques, qui sont souvent faciles de détecter en s’appuyant sur l’anamnèse et les investigations cliniques.

Modification de la marge thérapeutique et de la courbe

Comme le montre le cas du patient 20 (dépression), il se produit des modifications simultanées de la marge thérapeutique et de la courbe (figure 4). Les personnes âgées sont une des catégories de patients exposées à des risques importants. S’agissant de leur administrer des antidépresseurs, on recommande généralement la moitié de la posologie habituelle de l’adulte, et cela pour deux raisons. Tout d’abord, chez le vieillard, la marge thérapeutique des antidépresseurs est décalée vers le bas (en d’autres termes, une faible concentration plasmatique procure l’effet recherché). Si l’on administrait la dose normale, la concentration plasmatique pourrait dépasser la concentration thérapeutique maximale, avec à la clef des conséquences indésirables, notamment un effet anticholinergique et un syndrome cardiaque. Secundo, chez ce groupe de patients, le métabolisme et la clairance du médicament, ainsi que ses métabolites actifs, sont parfois diminués, avec pour conséquence une concentration plasmatique plus élevée. C’est pourquoi la personne âgée à qui l’on prescrit la dose normale pour adulte peut se trouver inutilement exposée à des effets nocifs.

Patient 20 - Décalage vers le bas de la marge thérapeutique, avec dépassement relatif vers le haut de la concentration plasmatique

Commodité

La posologie doit être commode; elle l’est d’autant moins qu’elle est complexe. C’est ainsi qu’il est beaucoup plus aisé de prendre un comprimé deux fois par jour qu’un demi-comprimé quatre fois par jour. Les schémas posologiques compliqués suscitent une moindre observance du traitement de la part du patient, en particulier lorsqu’on lui a prescrit plus d’un médicament. Or, à moindre observance, moindre efficacité. Efforcez-vous donc d’adapter le schéma posologique au rythme de vie du patient.

Pour les patients 17 à 20, le schéma posologique de votre médicament de prédilection n’était pas adéquat. Si vous ne l’aviez pas aménagé, votre traitement eût été moins efficace ou son innocuité n’eût pas été assurée. Vous pouvez éviter cela en vous assurant de l’adéquation du schéma posologique standard avant d’établir l’ordonnance. Il n’est pas exclu d’avoir à modifier la posologie, voire d’être contraint d’opter pour un médicament de prédilection radicalement différent.

Comment adapter le schéma posologique

Lorsque la courbe de concentration plasmatique sort de la marge thérapeutique, on peut la réajuster en modifiant soit la dose, soit la fréquence des prises de médicament, soit les deux à la fois. Changer l’une ou l’autre ne revient pas au même: alors que de la dose quotidienne dépend la concentration plasmatique moyenne, de la fréquence des prises en dépendent les fluctuations. Par exemple, on obtient avec 200 mg administrés deux fois par jour la même concentration plasmatique moyenne qu’en administrant 100 mg quatre fois par jour, mais au prix de fluctuations plus amples de la concentration plasmatique. Les fluctuations seraient minimales si l’on administrait 400 mg sur vingt-quatre heures en continu (figure 5).

Figure 5:Relation entre la fréquence des prises et les fluctuations de concentration plasmatique

Il est d’ordinaire facile de diminuer la dose journalière en réduisant le nombre de comprimés, en prescrivant de diviser les comprimés en deux, etc. Avec les antibiotiques, soyez circonspect: certains d’entre eux, pour agir efficacement, exigent que la concentration plasmatique passe par des crêtes très marquées, auquel cas c’est la fréquence qu’il faudra réduire et non la dose.

Il est un peu plus compliqué d’augmenter la dose quotidienne. Si on la double tout en maintenant la fréquence des prises, non seulement la concentration plasmatique moyenne doublera elle aussi, mais encore les fluctuations s’amplifieront dans les deux sens. Or, pour les médicaments dont la marge de sécurité est étroite, il peut résulter de telles fluctuations que la concentration plasmatique déborde de la marge thérapeutique. Le meilleur moyen d’éviter cet effet consiste à augmenter la fréquence des prises. Cependant, les patients ne souscrivant en général pas volontiers à l’obligation de prendre un médicament douze fois par jour, un compromis s’impose pour que l’observance soit garantie. À partir du moment où l’on modifie la dose quotidienne, il faut environ quatre demi-vies de la substance pour que sa concentration plasmatique atteigne un nouvel état stationnaire. On voit énumérés au tableau 7 les médicaments pour lesquels il est recommandé d’augmenter lentement la dose.

Tableau 7: Médicaments pour lesquels il est recommandé d’augmenter la posologie progressivement

• Antidépresseurs tricycliques (effets anticholinergiques)
• Certains antiépileptiques (carbamazépine, acide valproïque)
• Antiparkinsoniens à base de dopa
• Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase chez les patients prenant des diurétiques
• Antihypertenseurs béta-bloquants (orthostatisme)
• Certaines hormones (corticostéroïdes, lévothyroxine)
• Sels d’or en rhumatologie
• Préparations de désensibilisation
• Opiacés en cancérologie

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