En situation de ressources limitées, l’OMS recommande que le choix des programmes de traitement antirétroviral porte sur un seul schéma thérapeutique antirétroviral puissant en première intention, utilisable chez la plupart des patients pour débuter le traitement. Les essais cliniques avec différentes trithérapies ont en général montré une activité antivirale comparable^{32, 36, 39, 42, 63-65}. Parmi ces schémas thérapeutiques, le choix dépend ensuite d’autres considérations, notamment du profil des effets secondaires, des interactions médicamenteuses possibles, des pathologies concomitantes (tuberculose, hépatite), de la possibilité de garder d’autres traitements en réserve en cas d’échec thérapeutique, de la disponibilité du médicament et de son coût.

Parmi les 16 antirétroviraux approuvés aux Etats-Unis d’Amérique pour le traitement de l’infection à VIH-1, six sont des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), un est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse, trois sont des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et six sont des inhibiteurs de protéase (IP). Treize d’entre eux figurent dans les présentes recommandations (Tableau 2).

Tableau 2. Antirétroviraux approuvés figurant dans les recommandations OMS pour l’utilisation des antirétroviraux^a

^a Approuvés et disponibles en général dans les pays industrialisés depuis janvier 2002.

^b Approuvés aux fins de l’inclusion dans la liste OMS des médicaments essentiels depuis avril 2002.

Les schémas thérapeutiques recommandés (Tableau 3) comportent tous une association de deux nucléosides qui constitue la base du traitement à laquelle on ajoute un inhibiteur de protéase (IP), un INNTI ou l’abacavir (ABC) qui est un INTI puissant. La bithérapie nucléosidique de base peut alors être la suivante: zidovudine (ZDV)/lamivudine (3TC), stavudine (d4T)/3TC, d4T/didanosine (ddI), ZDV/ddI, ZDV/zalcitabine (ddC) et ddI/3TC. Parmi ces associations, les deux premières sont apparues comme les meilleures pour commencer un traitement en raison de leur efficacité, de leur profil toxique et de la longue expérience clinique dont on dispose^30,66,67. L’association d4T/ddI garde une place importante dans les schémas thérapeutiques puissants, mais pose des problèmes dus aux risques d’acidose lactique, en particulier chez la femme enceinte, d’hépatoxicité et de neurotoxicité (à la fois de neuropathie périphérique et d’affections comparables au syndrome de Guillain-Barré) ⁶⁸. Parmi les INTI, d4T a été fortement associé à la survenue de lypoatrophie dans certaines études ^69-72. Des études basées sur des critères cliniques sont en faveur de l’utilisation de l’association ZDV/ddI ^73,74. La ddI peut être administrée en une prise par jour et la présentation sous enrobage gastro-résistant qui vient d’être mise au point améliore considérablement la tolérance à ce médicament. L’association ddI/3TC semble avoir une activité antirétrovirale comparable aux autres associations de deux INTI mentionnées, mais les données en faveur de leur utilisation sont moins nombreuses. La ddC n’est pas recommandée, car trois prises par jour sont nécessaires et des neuropathies périphériques ont été observées. Si l’on manque de données directement comparables, il semble cependant que ces cinq associations de deux nucléosides possèdent une activité antirétrovirale propre comparable chez les patients «neufs», c’est-à-dire n’ayant jamais été traités ^66,67,75,76. Compte tenu de sa bonne efficacité, de sa faible toxicité, de l’expérience clinique acquise et de l’existence d’une association fixe ZDV/3TC, celle-ci est recommandée comme premier choix en première intention parmi les associations de deux INTI. Cependant, des décisions différentes pourront être prises en fonction des caractéristiques locales (Tableau 3).

On notera que ABC peut également être utilisé dans la bithérapie nucléosidique de base lors d’un premier traitement, mais que dans le cadre de ces recommandations son utilisation est limitée aux trithérapies constituées de trois INTI dont il est l’élément essentiel. Certaines associations de deux nucléosides ne doivent jamais être employées en raison de l’antagonisme qui peut exister entre antirétroviraux (ZDV et d4T, par exemple.) ⁷⁷.

Le ténofovir (sous forme de disoproxil fumarate) (TDF), le dernier venu dans l’arsenal des antirétroviraux approuvés, est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse qui ne nécessite qu’une diphosphorylation intracellulaire pour devenir actif contre la transcriptase inverse du VIH. Du point de vue opérationnel, ce médicament peut être considéré comme une possibilité nouvelle s’ajoutant aux inhibiteurs nucléosidiques. Il est envisagé ultérieurement dans cette publication car les données des essais cliniques ont été obtenues chez des populations qui ont déjà une expérience des traitements antirétroviraux. Compte tenu de sa tolérance et de l’administration en prise quotidienne unique, il semble aussi pouvoir être utilisé très facilement dans des schémas thérapeutiques en prise quotidienne unique chez des personnes n’ayant jamais été traitées.

Il n’est pas recommandé de mettre en route le traitement avec une bithérapie comportant deux INTI, l’activité d’un tel schéma thérapeutique n’étant pas optimale et la survenue d’une pharmacorésistance étant prévisible. On reconnaît cependant qu’un grand nombre de personnes des pays en développement infectées par le VIH sont actuellement traitées par des bithérapies comportant deux inhibiteurs nucléosidiques, car les trithérapies et tétrathérapies ne sont pas financièrement accessibles. Les bithérapies comportant deux INTI étant considérées comme infra-optimales dans les présentes recommandations ainsi que dans d’autres recommandations publiées, il faudra envisager de modifier le traitement des personnes actuellement sous bithérapie nucléosidique, donnant des résultats satisfaisants pour qu’elles bénéficient des schémas thérapeutiques actifs présentés dans ce document. Si un tel changement n’est considéré ni souhaitable ni faisable en raison du manque de ressources du pays ou de considérations tenant au médecin ou au patient, ces personnes poursuivront leur traitement lorsqu’on estime qu’il leur est toujours bénéfique. En aucun cas, cependant, la proposition ci-dessus n’est une approbation de la poursuite des traitements initialement mis en place, et tout doit être fait pour pouvoir proposer un traitement de qualité à tous les patients chez lesquels il a été entrepris.

Pour que le schéma thérapeutique antirétroviral soit puissant, il suffit d’ajouter un troisième médicament à l’association nucléosidique de base. Trois possibilités sont alors données pour ajouter un médicament: 1) un INNTI; 2) abacavir; 3) IP (avec ou sans petite dose de ritonavir pour obtenir un effet de synergie renforçatrice). Ces trois possibilités évitent le recours à d’autres familles médicamenteuses, respectivement IP, IP et INNTI, INNTI, une démarche capitale qui permet de garder en réserve d’autres possibilités de traitement en cas d’échec thérapeutique. Si deux autres schémas thérapeutiques puissants peuvent être utilisés pour la mise en route du traitement, à savoir l’association IP plus INNTI plus INTI et IP plus INNTI, ces schémas ne sont pas envisagés ici car ils ont été moins bien étudiés comme premier traitement et par conséquent ne sont pas envisagés en première intention pour la mise en route du traitement dans les pays développés.

Des différences commencent à être évoquées entre ces schémas de base: LPV/r a par exemple été associé dans une étude à des résultats virologiques meilleurs que ceux obtenus avec NFV⁷⁸. On remarquera également que l’utilisation des trithérapies comportant trois INTI, dont ABC est mal connue quand la maladie est avancée³⁹. Si ces résultats provenant des essais cliniques sont importants, ils ne sont qu’un des éléments à prendre en considération à la mise en route du traitement dans le choix de l’inhibiteur de protéase ou celui de ABC. Le choix s’appuie donc en général sur d’autres critères, et notamment sur le profil des effets secondaires, le risque d’interactions médicamenteuses, la possibilité de conserver plusieurs traitements de réserve en cas d’échec thérapeutique, ainsi que la disponibilité et le coût des médicaments.

Tableau 3. Schémas thérapeutiques antirétroviraux recommandés en première intention chez l’adulte et l’adolescent atteints d’infection à VIH documentée

^a L’association ZDV/3TC est l’association de deux INTI recommandée en première intention en raison de son efficacité, de sa faible toxicité, de l’expérience clini-que acquise et de l’existence d’une association fixe. Elle peut être remplacée par d’autres associations de deux inhi-biteurs nucléosidiques notamment d4T/3TC, d4T/ddI et ZDV/ddI, en fonction des préférences locales (voir texte). ZDV et d4T ne doivent jamais être utilisées ensemble en raison d’un antagonisme prouvé. On préférera si possible les associations présentées en dose fixe qui favorisent l’observance du traitement par le patient.

^b Les associations de RTV et d’inhibiteur de protéase sont notamment IDV/r, LPV/r et SQV/r.

Quand elles sont disponibles, les associations à dose fixe sont utiles car elles permettent de simplifier le schéma thérapeutique et par conséquent d’améliorer l’observance. Les grandes firmes pharmaceutiques fabriquent actuellement trois associations à dose fixe qui figurent dans les présentes recommandations: ZVD/3TC, ZDV/3TC/ABC et LPV/r. Les associations présentées en dose fixe sont également fabriquées par les génériqueurs (par exemple d4T/3TC/NVP et ZDV/3TC/NVP), elles pourraient avoir plusieurs avantages si leur utilisation est légale et si leur qualité et leur bioéquivalence ont été démontrées: simplification des schémas thérapeutiques, diminution du coût et amélioration de l’observance.

Tous les schémas thérapeutiques examinés ici pour la mise en route du traitement s’appliquent aux infections sensibles dues aux principaux sous-types de VIH-1. Concernant les infections par des sous-types de VIH-1 groupe O et par le VIH-2, seuls les schémas thérapeutiques basés sur trois INTI et des IP seront utilisés, ces virus étant spontanément résistants à la familles des INNTI.

La posologie chez l’adulte est indiquée à l’Annexe 7. Les effets toxiques et les interactions médicamenteuses concernant les antirétroviraux recommandés sont indiqués au Tableau 10 et aux Annexes 8 et 11 (voir également le chapitre XV).

A. Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Les INNTI sont généralement des anti-VIH-1 très puissants mais sont dépourvus d’activité sur les sous-types de VIH-1 groupe O et sur le VIH-2. Il existe trois inhibiteurs non nucléosidiques approuvés mais seuls sont recommandés l’éfavirenz (EFZ) et la névirapine (NVP), en raison du trop grand nombre de comprimés à prendre et de l’administration en trois prises quotidiennes avec la délavirdine (DLV). EFZ et NVP seront associés à deux INTI (Tableau 3, Annexes 3 et 6). Les données des essais cliniques et des études de cohorte donnent à penser que l’association avec l’éfavirenz ou la névirapine ont une activité au moins comparable à celle des schémas basés sur un IP. Si lors de réunions de l’OMS des experts ont estimé que les données concernant EFZ sont peut-être plus convaincantes^{36, 42, 62}, il n’existe pas actuellement d’essai clinique comparatif et randomisé qui permet d’affirmer avec certitude que EFZ est plus actif que NVP ou l’inverse. Aujourd’hui, le choix doit donc s’appuyer sur la tolérance et l’observance prévues, le profil de toxicité, l’existence d’un état de santé ou d’une affection particulière (grossesse ou risque de grossesse, tuberculose évolutive ou autre co-infection importante) et la disponibilité du médicament. EFZ existe maintenant en comprimés dosés à 600 mg, à administrer en prise quotidienne unique, ce qui accroît encore l’intérêt de ce médicament. Cependant, l’exposition in utero à EFZ chez les primates est apparue responsable d’anomalies du système nerveux central et de malformations craniofaciales; ce médicament est par conséquent contre-indiqué chez la femme sous ART qui est enceinte ou souhaite l’être. C’est la raison pour laquelle NVP est considéré comme l’inhibiteur non nucléosidique de choix chez la femme en âge de procréer en l’absence de contraception efficace. Les effets secondaires possibles de NVP, notamment les éruptions cutanées et surtout l’hépatotoxicité, ne doivent pas être méconnus. L’éfavirenz est susceptible de diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux, et si ce médicament est adopté, il faut par conséquent faire appel à un autre mode de contraception.

B. Schémas thérapeutiques basés sur une association de trois inhibiteurs nucléosidiques

Dans les présentes recommandations, les tritérapies nucléosidiques, considérées sont celles qui comportent ABC, en raison de la bonne activité de cet antiviral (Tableau 3, Annexes 4 et 6)^{39, 79}. La plupart des données concernant les trithérapies nucléosidiques utilisant ABC ont été obtenues en l’associant à ZDV et 3TC; l’activité des différentes associations de deux INTI indiquées ci-dessus étant comparable, une certaine souplesse semble possible. Il reste que l’existence d’une association en dose fixe combinant ZDV, 3TC et ABC permet l’administration d’une trithérapie puissante au moyen d’un seul comprimé deux fois par jour. Une telle approche, avec un petit nombre de comprimés à prendre et une bonne observance attendue du traitement, présente donc des avantages considérables. En outre, l’absence d’interactions avec la rifampicine et la stabilité à température ambiante sont des caractéristiques intéressantes. Cette association a néanmoins des inconvénients: efficacité incertaine dans les formes avancées, risque d’hypersensibilité à ABC possible chez 5 % des patients prenant ce médicament pour la première fois, données insuffisantes sur l’utilisation de ABC pendant la grossesse. Le diagnostic d’hypersensibilité à ABC, un effet secondaire potentiellement mortel de ce médicament, risque de rester méconnu dans les régions où l’incidence des affections fébriles telles que le paludisme et la tuberculose est élevée.

C. Schémas thérapeutiques basés sur les inhibiteurs de protéase

Il existe six inhibiteurs de protéase approuvés; quatre seulement sont toutefois recommandés en première intention compte tenu de la tolérance, de l’expérience clinique et des difficultés d’utilisation en situation de ressources limitées bien connues des experts. Ces quatre antiviraux sont le nelfinavir (NFV), l’indinavir (IDV) associé à une petite dose de ritonavir (RTV), le lopinavir (LPV/r) et le saquinavir (SQV) associé à une petite dose de RTV (Tableau 3)^{80, 81}. Même renforcé par une petite dose de RTV l’amprénavir (APV) n’est pas recommandé pour mettre en route un traitement en raison de la taille des comprimés et de leur nombre. On préférera l’utiliser en situation de «sauvetage», en attendant que le précurseur de APV actuellement en cours de mise au point soit disponible. Utilisé seul à dose entière, RTV pose des problèmes considérables de tolérance qui limitent son intérêt; il est donc préférable de l’utiliser en petite dose, comme renforçateur. Un résumé des caractéristiques des schémas thérapeutiques basés sur les IP est donné aux Annexes 5 et 6. Chacun de ces IP, associé à deux INTI, a une activité suffisante pour pouvoir être recommandé ici, mais chacun a toutefois des inconvénients propres. NFV est largement prescrit, n’a pas besoin d’être conservé au réfrigérateur, permet plus de solutions de rechange si une résistance est décelée rapidement et que le virus subit une mutation D30N, et est sans risque pendant la grossesse ^{37, 82-84}. Cependant, le nombre de comprimés à prendre est assez grand, la diarrhée est un effet secondaire fréquent et l’association avec la rifampicine est impossible. Les avantages en faveur de l’utilisation de IDV sont son activité et une bonne expérience basée sur des essais utilisant des critères cliniques ^{29-32, 41, 82, 85}. Renforcé par une faible dose de RTV, IDV n’a plus besoin d’être pris à jeun et l’association IDV/RTV ne nécessite que deux prises quotidiennes. Cependant, le nombre de comprimés à prendre reste plus élevé que souhaité et sous les climats tropicaux il est difficile à utiliser, l’apport hydrique quotidien devant être important pour éviter une néphrolithiase; il faut en outre conserver RTV au réfrigérateur pour prolonger sa stabilité. De plus, IDV comme RTV sont incompatibles avec la rifampicine. L’association LPV/r, le dernier des IP approuvés, a l’avantage d’avoir une bonne activité, une présentation associant les deux médicaments qui améliore sa pharma-cocinétique et une tolérance relativement bonne. Pour ce qui est de ses inconvénients, LPV/r a peu été utilisé pendant la grossesse et c’est un médicament incompatible avec la rifampicine. SQV, associé lui aussi avec une faible dose de RTV, est un autre IP possible. Cette association a été étudiée récemment et présente l’avantage d’être bien tolérée et de pouvoir être incluse dans un régime thérapeutique en deux, voire une, prises quotidiennes. En outre, il serait compatible avec la rifampicine (voir chapitre XII). L’utilisation de RTV permet une présentation de SQV en capsules ou en gélules et il semble que, sous cette dernière forme, cette association provoque moins d’effets secondaires digestifs. La biodisponibilité de SQV est faible lorsque le médicament est administré seul et les gélules de SQV seront donc administrées avec RTV comme renforçateur. L’inconvénient de cette association SQV/RTV est que les données disponibles sont assez peu nombreuses. Le ritonavir doit être conservé au réfrigérateur pour que sa stabilité puisse dépasser 30 jours, ce qui est difficile dans les régions où les ressources sont très limitées. Lorsque la réfrigération n’est pas possible au domicile du patient ou de sa famille, le centre qui délivre le médicament doit pouvoir normalement conserver le médicament et le remettre au patient ou mettre ce service en place.

La toxicité métabolique associée aux antirétroviraux en général, et aux inhibiteurs de protéase en particulier est extrêmement préoccupante et fait l’objet de recherches intensives ^{86, 87}. Les effets toxiques associés aux IP sont décrits en détail au Tableau10 et à l’Annexe11 (voir chapitreXV).