Identificación de la sustancia

El tramadol, cuyo nombre químico es (+/-)trans-2-dimetilaminometil-1-(3-metoxifenil) ciclohexanol, está disponible como base libre (CAS 27203-92-5) o en forma de la sal clorhidrato (CAS 36282-47-0). Se comercializa con más de 100 nombres comerciales distintos.

Examen anterior

El tramadol se examinó previamente en la vigesimaoctava reunión del Comité, oportunidad en la cual no se aconsejó un examen crítico (9); no obstante, tras un examen preliminar en la trigesimasegunda reunión, se recomendó el examen crítico (4).

Similitud con sustancias conocidas y efectos en el sistema nervioso central

El tramadol es un agonista opiáceo que presenta selectividad por el receptor opioideo μ y una débil afinidad por los receptores opioideos κ y δ. La afinidad por el receptor opioideo μ es unas diez veces inferior a la de la codeína y unas 6.000 veces menor que la de la morfina. El O-desmetiltramadol (ODT o M1) tiene una afinidad por el receptor opioideo μ unas 200 veces superior a la del compuesto original. Además de ejercer su actividad en los receptores opioideos del cerebro, el tramadol es un inhibidor de la recaptación de la serotonina (su isómero +) y de la recaptación de la norepinefrina (su isómero -).

El tramadol tiene poder analgésico, pero se asocia a una menor depresión respiratoria que otros opiáceos y carece de efectos cardíacos considerables. Se ha visto que reduce los umbrales convulsivos y de transpiración, pero disminuye la termorregulación posquirúrgica. Se ha observado que el tramadol ejerce ciertos efectos en el sistema nervioso central, especialmente mareos; sedación; cefalea y, en menor grado, euforia; estimulación del sistema nervioso central (por ejemplo, temblor, agitación, ansiedad y alucinaciones); disforia y convulsiones. En el 1% de pacientes con crisis convulsivas, se descubrió que las convulsiones se asociaban a un factor predisponente, como la epilepsia, el alcohol o la retirada del fármaco, o al tratamiento antidepresivo. Los efectos tóxicos que ocasiona directamente el fármaco pueden verse exacerbados por la presencia de antidepresivos, como los inhibidores de la monoaminooxidasa, o de fármacos depresores del sistema nervioso central. Se han notificado casos de sobredosis acompañados de bradicardia, convulsiones, depresión respiratoria y coma.

Potencial de dependencia

Los estudios en animales han indicado que el tramadol produce poca tolerancia y leves síntomas de abstinencia, y que supone un riesgo de abuso menor que la codeína y la pentazocina. Sin embargo, en paralelo al rápido aumento de la utilización médica del tramadol en todo el mundo, ha habido informes de dependencia y abuso, sobre todo en individuos adictos a opiáceos. Los efectos del fármaco en los sistemas de las monoaminas cerebrales también se han de considerar en relación con su riesgo de abuso.

Abuso real o indicios de probabilidad de abuso

De los 103 países que respondieron al cuestionario de la OMS, 88 señalaron el uso médico de tramadol. De éstos, 21 notificaron algunos casos de abuso y tráfico ilícito. Los casos registrados de abuso provenían principalmente de Europa y Estados Unidos. Se han registrado fallecimientos por sobredosis en Francia y Estados Unidos. En algunos de estos países, el abuso de tramadol ha llevado a tomar medidas reglamentarias, como la suspensión provisional de la autorización de comercialización o el uso de formas especiales de prescripción. No obstante, dificultan la estimación del riesgo de abuso la escasez de datos cuantitativos y las considerables diferencias en las prácticas de países individuales. En Alemania, donde el fármaco se desarrolló y ha estado en venta durante 25 años sin más control adicional que la necesidad de receta, los datos del sistema de advertencia de abuso de drogas indican que el tramadol implica un menor riesgo de abuso que la buprenorfina y la pentazocina. Los datos de la red de advertencia de abuso de drogas de EE. UU., por otro lado, revelan que su riesgo de abuso puede ser aproximadamente comparable al de la codeína o al del dextropropoxifeno en EE. UU. Los organismos de reglamentación en EE. UU. exigieron que el patrocinador de tramadol estableciera un grupo independiente de científicos para llevar a cabo estudios sobre el abuso y la dependencia de tramadol tras la comercialización. Estos estudios revelaron que la tasa de abuso durante el año posterior a la introducción del tramadol en el mercado era de 2 o 3 casos por 100.000 pacientes. Posteriormente la tasa se redujo a un caso por 100.000. Los informes de reacciones farmacológicas adversas relativas al abuso de tramadol recogidas por el Programa Internacional de Vigilancia Farmacéutica indican un mayor número de informes de casos de abuso, dependencia y síndrome de abstinencia con el tramadol que con cualquier otro analgésico, salvo el butorfanol, que encabeza la lista de fármacos asociados a farmacodependencia. Muchos de estos informes provienen de EE. UU., donde el consumo de tramadol ha venido aumentando con rapidez desde su primera comercialización en 1995, situación que lleva a un porcentaje más elevado de acontecimientos adversos.

Utilidad terapéutica

El tramadol se utiliza como agente analgésico para el tratamiento del dolor moderado o agudo. Se comercializó primero en Alemania en los años setenta y luego en África, América y Asia, y en la actualidad se utiliza en 104 países. No obstante, es difícil estimar si el rápido aumento de su utilización médica refleja el reconocimiento de su utilidad terapéutica. La ausencia de control internacional puede ser un factor contribuyente.

Recomendación

Desde el punto de vista farmacológico, el tramadol es más complejo que los agonistas arquetípicos de los receptores opioideos m, aunque uno de sus metabolitos es un potente agonista de estos receptores. Ello concuerda con su pauta de abuso, que es semejante al abuso de opiáceos por parte de adictos, y con sus efectos analgésicos opioideos. La probabilidad de abuso de tramadol parece variar entre países, según cuán prevalente sea la dependencia de opiáceos, los tipos de estrategia de comercialización y otros factores. La información disponible no es suficiente para que el Comité recomiende la fiscalización internacional del tramadol, pero sí adecuada para aconsejar que la OMS mantenga el fármaco bajo vigilancia.