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Pruebas básicas para formas farmacéuticas
(1992; 146 páginas) [English] [French] Ver el documento en el formato PDF
Índice de contenido
Ver el documento1. Introducción
Abrir esta carpeta y ver su contenido2. Instalaciones recomendadas
Ver el documento3. Inspección
Ver el documento4. Determinación de las características de fusión
Ver el documento5. Métodos de prueba
Ver el documento6. Equipo
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4. Determinación de las características de fusión

Determinación del punto de fusión

Definición

El punto de fusión se determina en un tubo capilar. La expresión “se funde aproximadamente a...” significa que la temperatura a la cual la sustancia se habrá fundido totalmente, indicada por la desaparición del cuerpo sólido, se situará en ±4°C del valor fijado, a menos que se indique otra cosa.

Detalles del procedimiento

Para determinar el punto de fusión puede utilizarse la siguiente técnica:

En un pequeño mortero se trituran unos 50 mg de la sustancia problema. La sustancia triturada se coloca en un desecador de vacío sobre gel de sílice o pentóxido de fósforo a la temperatura ambiente y se deja secar durante unas 24 horas (a no ser que en la descripción de la prueba se especifique algún otro procedimiento de desecación). Se pone la sustancia en un tubo capilar seco de un diámetro interno de 1 mm, formando una columna de unos 3 mm de altura. Se calienta el aparato determinador del punto de fusión hasta una temperatura de 5-10°C por debajo de la temperatura de fusión esperada y se ajusta el calor de forma que la temperatura en la cámara ascienda aproximadamente a razón de 1°C por minuto. El tubo capilar con la sustancia se pone en la cámara caliente y se anota la temperatura cuando la sustancia sintetizada se hace totalmente transparente; se considera que ése es el punto de fusión.

Comentario

Hoy en día es bien conocida la diferencia que existe entre la definición puramente teórica de la temperatura de fusión y los resultados que se obtienen en la práctica. Existe una definición física precisa sólo para el llamado punto triple, es decir, la temperatura en que se encuentran en equilibrio las tres fases: sólida, líquida y gaseosa. La medición del punto triple exige una técnica sumamente complicada. Muchos compendios no utilizan esta temperatura sino que describen los intervalos de fusión tal como se observan en la práctica, en la cual se considera que la formación de gotas, el reblandecimiento de la sustancia o su sinterización constituyen el comienzo del proceso de fusión, mientras que la formación de una gota de líquido clara y transparente se considera como el final.

En el caso de las sustancias puras que se funden sin descomposición es posible observar el comienzo de la fusión con alguna certeza. Pero en el caso de las sustancias impuras el comienzo del proceso puede variar, según sea la naturaleza de las impurezas. Por ello se ha propuesto que para las pruebas básicas se utilice la definición del punto de fusión que a continuación se da, semejante a la utilizada en la Farmacopea Internacional para describir la temperatura de fusión:

El punto de fusión señala la temperatura exacta a la que se funde totalmente una sustancia; la fusión queda indicada por la desaparición de la fase sólida y la total transparencia de la sustancia fundida.

Esta definición tiene el inconveniente de que, si existen impurezas, su presencia sólo se puede deducir por la baja del punto de fusión, pues no se observa el intervalo de fusión. Un aumento de este último suele indicar que la sustancia es poco pura. De todas formas, estas consideraciones tienen menor importancia para la identificación con pruebas básicas, ya que ese inconveniente queda plenamente compensado por el aumento de la reproducibilidad de los valores del punto de fusión determinados de acuerdo con el mencionado procedimiento.

Comportamiento de fusión

Definición

La expresión “comportamiento de fusión” que se utiliza en las pruebas básicas hace referencia al punto de fusión de sustancias que se funden con descomposición. Se utiliza asimismo para puntos de fusión de más de 250°C con el fin de indicar que la reproducibilidad del valor puede ser baja.

Comentario

Es preciso tener en cuenta que no es lo mismo el verdadero punto de fusión (o intervalo de fusión) que la temperatura de descomposición. En condiciones ideales, en el caso de un verdadero punto de fusión, no se produce ningún cambio químico en la sustancia. Pero cuando algunas sustancias se calientan se producen descomposiciones antes o durante el proceso de fusión, lo que se pone de manifiesto por un cambio en el color de la sustancia o por el desprendimiento de gas. En tales situaciones, la temperatura observada no constituye un verdadero punto de fusión de la sustancia sino el punto de fusión de una mezcla con productos de descomposición. Es evidente que la temperatura de descomposición no se puede considerar como una propiedad física de una sustancia pues la cantidad de productos de descomposición y, por consiguiente, la temperatura de descomposición dependen de la duración del periodo de calentamiento y, por lo tanto, tienen escasa reproducibilidad aun cuando se emplee un procedimiento normalizado.

Determinación de la temperatura eutéctica

Definición

La temperatura eutéctica se da como un solo valor y designa el comienzo de la fusión, es decir, la temperatura a la que el sólido se colapsa o forma gotas en la pared del tubo capilar. La mezcla que se utiliza en la prueba suele prepararse mezclando con cuidado partes aproximadamente iguales de la sustancia problema y de la sustancia accesoria, a menos que en la técnica de la prueba se indique en especial que es necesario utilizar cantidades estrictamente iguales de ambas sustancias.

Detalles del procedimiento

Para determinar la temperatura eutéctica puede utilizarse la siguiente técnica:

Se trituran partes iguales (en peso) de la sustancia problema y de la sustancia accesoria, ambas previamente desecadas durante unas 24 horas a la temperatura ambiente en un desecador de vacío sobre gel de sílice o pentóxido de fósforo. Con la mezcla se rellena un tubo capilar seco de un diámetro interno de 1 mm, formando una columna de unos 3 mm de altura. Se calienta el aparato determinador del punto de fusión hasta una temperatura de 5-10°C por debajo de la temperatura de fusión esperada y se ajusta el calentamiento de forma que la temperatura en la cámara aumente a razón de 1°C por minuto. El tubo capilar con la mezcla se introduce en la cámara caliente, y se anota la temperatura a la que se colapsa el sólido o se forman gotas en la pared del tubo capilar.

Comentario

La medición de la temperatura eutéctica se ha introducido en las pruebas básicas como criterio adicional de identidad. Una determinación exacta del punto eutéctico de fusión exige una serie de mediciones realizadas con mezclas preparadas en proporciones diferentes. El punto eutéctico de fusión medido de esta forma está exactamente definido desde el punto de vista termodinámico y se puede utilizar como criterio tanto de identidad como de pureza. Pero tal procedimiento no es práctico para el proyecto de pruebas básicas pues exige mucho tiempo e instalaciones de laboratorio adecuadas. Para las pruebas básicas la determinación se realiza en una proporción constante de 1:1. Esto tiene el inconveniente de que en algunos casos el cuerpo fundido no se hace totalmente transparente, de manera que la reproducibilidad de la medición es escasa a causa de errores individuales. No obstante, las temperaturas eutécticas que se exponen en las pruebas básicas suelen ser reproducibles dentro de un margen de ±5°C.

Debe advertirse que durante la determinación de la temperatura eutéctica se observa el comienzo del proceso de fusión, mientras que en la determinación del punto de fusión lo que se observa es el final del proceso.

Punto mixto de fusión

Procedimiento

La determinación del punto mixto de fusión se realiza en un tubo capilar de cristal tal como se describe arriba (Determinación del punto de fusión). Se mezclan e introducen en el capilar cantidades iguales de la sustancia problema y de la sustancia auténtica. Otro capilar distinto se llena con la sustancia problema y otro más con la sustancia auténtica. Los tres capilares se calientan simultáneamente en el aparato de punto de fusión. El punto de fusión de la mezcla no ha de diferir en más de ±4°C de los puntos de fusión de las sustancias aisladas.

Comentario

Aun cuando las determinaciones del punto mixto de fusión no se incluyen en las pruebas básicas, este procedimiento da un criterio muy seguro para decidir si dos sustancias son idénticas. La introducción general de la determinación del punto mixto de fusión como prueba de identidad exigiría una fácil disponibilidad de sustancias de referencia adecuadas, lo cual sólo suele poderse hacer sobre una base nacional. No obstante, cada laboratorio puede ir constituyendo gradualmente por sí mismo una colección de sustancias auténticas aprovechando los materiales de buena calidad que reciba y puede así utilizar el punto mixto de fusión como un fidedigno criterio adicional de identidad. Esta colección de sustancias de referencia, una vez establecida, puede utilizarse asimismo para pruebas de identidad basadas en el uso de la técnica de cromatografía en capa fina.

Aparato medidor del punto de fusión

Tipos de aparatos

Se fabrican diversos tipos de aparatos medidores del punto de fusión. Büchi y Hasler han hecho una revisión de los aparatos disponibles en el comercio.a

a Büchi, J. & Hasler, C. Pharmaceutica acta Helvetiae, 49: 47 (1974).

El aparato que se emplee para la determinación estará provisto de una lente de aumento y de un dispositivo regulado de calentamiento que permita subir la temperatura a razón de 1-2°C/min alrededor de la temperatura de fusión; se habrá de poder utilizar con tubos capilares de un diámetro interior de 1-mm.

El dispositivo calentador consistirá en un baño con agitador, como el aparato de Thiele y sus modificaciones,b o un bloque caliente, como los modificados por Lindström o Culatti.c

b Skan, E. L. & Arthur, J. C. Jr. En: Weissberger, A., ed. Technique of organic chemistry, Nueva York, Interscience, 1971, vol. 1, p. 105

c Kienitz, H. En: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1953, vol. 2, p. 788.

Calibración de los termómetros

Para que tengan valor las distintas mediciones de las características de fusión es esencial utilizar termómetros exactos. Lo mejor sería emplear un termómetro certificado por algún organismo debidamente autorizado para ello, o bien uno que se haya calibrado frente a otro certificado. También puede comprobarse la exactitud del termómetro midiendo los puntos de fusión de una serie de sustancias de referencia de la OMS para el punto de fusión utilizando capilares de 1-mm; si se observa que los puntos de fusión de las sustancias de referencia se aproximan en ±2°C a la temperatura de fusión indicada para la sustancia de que se trate, se considerará que el termómetro es satisfactorio. Pero un requisito importante es que la disposición del termómetro y los capilares en el aparato sea prácticamente idéntica para todas las determinaciones. La longitud de la columna de mercurio en el termómetro expuesto a la temperatura ambiente puede introducir un error considerable, sobre todo si la temperatura es elevada. Por ello conviene utilizar termómetros que tengan límites estrechos de temperaturas, como 0-110°C, 110-210°C o 200-300°C. Si esto no es posible, se aplicará un factor de corrección según la fórmula que se da en la Farmacopea Internacional, 3a ed. (volumen 1, p. 25).

Comportamiento con el calor

La expresión “comportamiento con el calor” que se utiliza en las pruebas básicas hace referencia a los fenómenos que se observan en la sustancia (como cambios de color o desprendimiento de gas) cuando, introducida en un tubo de ensayo abierto, se calienta a la llama o en un calentador eléctrico.

 

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