Ces recommandations se situent dans la perspective de l’engagement constant de l’Organisation mondiale de la Santé pour l’amélioration de l’accès aux traitement antirétroviraux partout dans le monde. Leur rédaction a nécessité tout au long de l’année 2001 des réunions consultatives internationales regroupant plus de 200 participants, cliniciens, chercheurs, représentants des pouvoirs publics, représentants de la société civile et personnes vivant avec le VIH/SIDA venus de plus de 60 pays. Les recommandations formulées dans la présente publication s’appuient largement sur l’examen des connaissances disponibles et reflètent les meilleures pratiques actuelles. Quand le corpus de données ne permettait pas de conclure, les recommandations formulées s’appuient sur le consensus des experts. Nous voudrions que ce guide aide les Etats Membres dans leur démarche visant à offrir des antirétroviraux à trois millions de personnes d’ici 2005.
A. Quand débuter le traitement?
Dans le cadre des programmes de traitement antirétroviral en situation de ressources limitées, l’OMS recommande de débuter le traitement des adolescents et des adultes infectés par le VIH dans les cas suivants:
• maladie à VIH de stade IV (stade OMS) (SIDA clinique), quel que soit le nombre de CD4;
• maladie à VIH de stade I, II ou III (stades OMS), avec un nombre de CD4 inférieur à 200/mm3;
• maladie à VIH de stade II ou III (stades OMS), avec un nombre total de lymphocytes inférieur à 1200/mm3.
Les pays sont invités, chaque fois que possible, à utiliser la numération des CD4 dans leurs programmes de traitement antirétroviral, et à envisager l’emploi des méthodes simples et peu coûteuses qui existent maintenant pour pouvoir généraliser la pratique de la numération. A la place du nombre total de CD4 (numération des CD4), on peut utiliser le pourcentage de CD4. Un pourcentage de CD4 inférieur à 15 % correspond à une numération des CD4 inférieure à 200/mm3. Si la numération exacte des CD4 est impossible, on peut aussi utiliser un nombre de lymphocytes totaux égal ou inférieur à 1200/mm3 comme indicateur de la décision thérapeutique en présence d’une maladie à VIH symptomatique (c’est-à-dire stade II ou III de l’OMS). Si le nombre total de lymphocytes est mal corrélé au nombre de CD4, associé au stade clinique, c’est un marqueur utile de pronostic et de survie. La mesure de la charge virale (par dosage de l’ARN du VIH-1 dans le plasma, par exemple) n’est pas considérée comme indispensable à la décision de mise en route du traitement.
L’OMS recommande de proposer une association d’antirétroviraux au nourrisson VIH-positif de moins de 18 mois si l’infection est viro-logiquement prouvée (PCR, recherche de l’antigène p24 du VIH après dissociation des complexes immuns ou culture du virus) en cas de maladie pédiatrique à VIH de stade III (SIDA clinique) ou de maladie pédiatrique à VIH de stade I ou II (stades OMS) associée à un pourcentage de CD4 inférieur à 20%. Quand la confirmation virologique n’est pas possible, une association d’antirétroviraux peut être proposée au nourrisson VIH-positif ayant une maladie à VIH de stade III (stade OMS) et un pourcentage de CD4 inférieur à 20 %. Chez l’enfant de plus de 18 mois porteur d’anticorps anti-VIH, l’OMS recommande le traitement antirétroviral devant une maladie à VIH de stade III (stade OMS) (SIDA clinique), quel que soit le pourcentage de CD4. Chez l’enfant de plus de 18mois atteint de maladie VIH de stade I ou II (stade OMS), le traitement antirétroviral est recommandé si le pourcentage de CD4 est inférieur à 15%.
B. Traitements antirétroviraux de première intention recommandés
Les pays sont invités à adopter une démarche de type santé publique pour faciliter l’utilisation des antirétroviraux quand les ressources sont limitées. Une telle approche a une double implication: d’une part, des programmes adaptés de traitement antirétroviral doivent être mis au point et, d’autre part, le traitement antirétroviral doit être standardisé. Il est suggéré en particulier que les pays sélectionnent pour l’usage à grande échelle un seul traitement de première intention et un nombre limité de traitements de deuxième intention, sachant que les personnes intolérantes ou en échec thérapeutique avec les protocoles de première et de deuxième intention devront être adressées à des médecins spécialisés qui définiront un traitement individualisé.
Certains éléments devront être pris en compte dans le choix des schémas thérapeutiques antirétroviraux, tant au niveau des programmes que de chacun des patients: activité du traitement, profil des effets secondaires, maintien des possibilités futures de traitement, observance présumée d’un schéma thérapeutique donné par la population de patients considérée, état de santé (co-infections, anomalies métaboliques médicamenteuses, par exemple), grossesse ou risque de grossesse, traitements concomitants (en raison des risques d’interactions médicamenteuses), risque de primo-infection par des souches virales résistantes, coût et accessibilité. D’autres facteurs peuvent devoir être considérés quand les ressources sont limitées: accès à un petit nombre d’antirétroviraux seulement, insuffisance des infrastructures sanitaires, nécessité de faire parvenir les médicaments dans les zones rurales, incidence élevée de la tuberculose et de l’hépatite B et/ou C, présence enfin de plusieurs groupes et sous-types de VIH.
Le Tableau 3 indique les schémas thérapeutiques antirétroviraux de première intention destinés à l’adulte et à l’adolescent qui tiennent compte de tous ces éléments, à l’exception du coût des médicaments. Tous comportent une association de deux nucléosides et un troisième médicament puissant destiné à la renforcer. L’association zidovudine (ZDV)/lamivudine (3TC) est l’association de deux nucléosides recommandée en premier, en raison de son efficacité, de sa faible toxicité, de l’expérience clinique acquise et de l’existence d’une association fixe de ZDV/3TC. D’autres bithérapies basées sur les nucléosides peuvent remplacer l’association ZDV/3TC et notamment les associations stavudine (d4T)/3TC, d4T/didanosine (ddI) et ZDV/ddI, en fonction des préférences locales. La zidovudine et la stavudine ne doivent jamais être utilisées ensemble en raison d’un antagonisme prouvé entre ces deux médicaments.
Il faut noter que les schémas thérapeutiques ne comportant qu’une association de deux nucléosides ne sont plus recommandés dans la mesure où ils ne permettent pas d’inhiber suffisamment la réplication du VIH et sont susceptibles de donner lieu rapidement à une résistance.
Les avantages des schémas thérapeutiques basés sur une association de deux inhibiteurs nucléosidiques et un inhibiteur non nucléosidique sont les suivants: les médicaments sont largement disponibles, leur coût est abordable, le nombre de comprimés à prendre est raisonnable, et ces schémas thérapeutiques ont une bonne activité. Leurs inconvénients principaux sont le risque d’apparition d’une résistance des virus et le risque d’hépatotoxicité de la névirapine (NVP); à cela s’ajoute la nécessité d’avoir deux schémas thérapeutiques distincts pour les hommes et les femmes, en raison du risque tératogène de l’éfavirenz (EFZ) qui interdit son utilisation chez la femme enceinte ou en âge de procréer ayant un risque de grossesse non désirée. Dans les pays où la fréquence du VIH-2 et celle du VIH-1 groupe O sont importantes, on pourra envisager de réserver les schémas thérapeutiques contenant un inhibiteur non nucléosidique aux patients ayant une infection à VIH-1 prouvée, le VIH-2 et le VIH-1 groupe O étant naturellement résistants à cette famille thérapeutique.
Le schéma thérapeutique ZDV/3TC/abacavir (ABC) est le plus facile à mettre en œuvre, tant du point de vue du patient que de celui du programme: deux comprimés seulement par jour sont nécessaires et il n’y a pas d’interactions médicamenteuses importantes. Ses inconvénients principaux sont les suivants: efficacité incertaine quand la charge virale est très élevée chez les patients à un stade très avancé de la maladie, pas de certitude concernant le coût des médicaments et notamment de ABC, risque de réaction d’hypersensibilité fatale susceptible de rester méconnue quand les ressources sont limitées. Les données concernant l’efficacité des autres associations possibles de trois inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) sont relativement limitées, raison pour laquelle l’OMS ne peut recommander actuellement leur utilisation.
L’avantage du traitement basé sur une association de deux inhibiteurs nucléosidiques plus un inhibiteur de protéase (IP) est sa grande efficacité démontrée sur la diminution de la charge virale. Ses inconvénients sont le grand nombre de comprimés à prendre, l’importance des interactions avec d’autres médicaments qui empêchent ou compliquent l’administration pendant le traitement de la tuberculose par la rifampicine, les perturbations métaboliques et le recours indispensable à une chaîne du froid fonctionnelle quand les schémas thérapeutiques sont renforcés par le ritonavir.
C. Pourquoi changer de traitement antirétroviral?
On peut être amené à changer de traitement antirétroviral, soit à cause de sa toxicité, soit à cause de l’échec du traitement. L’échec thérapeutique peut être évalué cliniquement, immunologiquement, en comptant le nombre de CD4, et/ou virologiquement, en mesurant la charge virale. Toutefois, cette dernière mesure n’étant généralement pas disponible quand les ressources sont limitées, il est alors recommandé aux programmes d’appliquer principalement des critères cliniques et, si possible, d’utiliser la numération des CD4 pour définir l’échec thérapeutique.
La toxicité se traduit par l’incapacité à tolérer les effets secondaires du médicament et par les dysfonctionnements organiques importants qui peuvent en résulter. La surveillance peut être clinique, d’après les indications du patient et l’examen physique; elle peut aussi comporter un petit nombre d’analyses biologiques, en fonction des associations thérapeutiques utilisées.
Si un changement du schéma thérapeutique s’avère nécessaire en raison de son échec, il faut recourir à un schéma thérapeutique de deuxième intention différent. Si le changement est dicté par la toxicité, on peut, soit prescrire un schéma de deuxième intention entièrement nouveau, soit, si la toxicité est liée à un médicament particulier présent dans le traitement, remplacer ce dernier par un autre médicament dépourvu des mêmes effets secondaires.
D. Schémas thérapeutiques antirétroviraux de deuxième intention
En cas d’échec thérapeutique, l’OMS recommande d’utiliser un schéma thérapeutique de deuxième intention entièrement nouveau. Celui-ci doit inclure des médicaments qui conservent leur activité vis-à-vis de la souche virale présente chez le patient et, pour bien faire, doit comporter au moins trois médicaments nouveaux, dont un au moins appartient à une famille thérapeutique nouvelle, de façon à augmenter les chances de succès du traitement et à diminuer le risque de résistance croisée.
Le Tableau 4 indique le traitement de deuxième intention qu’il est possible d’envisager chez l’adolescent et l’adulte compte tenu des traitements de première intention administrés indiqués au Tableau 3. Si le traitement de première intention comportait l’association ZDV/3TC, celle-ci est normalement remplacée par l’association de deux inhibiteurs nucléosidiques d4T/ddI. En outre, l’association ZDV/ddI peut remplacer l’association d4T/3TC, et inversement, la résistance croisée entre analogues nucléosidiques étant cependant de plus en plus préoccupante.
Si l’association ZDV/3TC a été utilisée en première intention, la résistance croisée entre inhibiteurs nucléosidiques risque de compromettre l’activité de l’association d4T/ddI administrée en deuxième intention, surtout quand l’échec du traitement antirétroviral est ancien. Dans la mesure où la probabilité de résistance croisée est légèrement plus faible en deuxième intention avec l’association ABC/ddI qu’avec l’association d4T/ddI, la première de ces deux associations pourrait être considérée comme l’association nucléosidique de base du traitement de deuxième intention si le traitement de première intention ne comportait pas ABC. Un haut niveau de résistance à l’association ZDV/3TC confère cependant une sensibilité diminuée vis-à-vis de ABC.
Compte tenu de la diminution de l’activité de presque tous les inhibiteurs nucléosidiques utilisés en deuxième intention, on préférera au nelfinavir (NFV) une association d’inhibiteur de protéase et de ritonavir à faible dose [indinavir (IDV)/r, lopinavir (LPV)/r, saquinavir (SQV)/r], en raison de leur bonne activité. Si l’on ne dispose pas d’inhibiteur de protéase renforcé par le ritonavir ou s’il existe une contre-indication clinique à leur utilisation, on pourra envisager l’utilisation de NFV à la place du composant IP.
E. Groupes particuliers de patients
1. Femmes en âge de procréer ou enceintes
L’OMS recommande l’utilisation des antirétroviraux ZDV, 3TC, NVP, NFV et SQV, associés à une faible dose de ritonavir, ces antirétroviraux étant ceux qui ont été le plus prescrits chez la femme enceinte. EFZ n’est pas recommandé chez la femme susceptible d’avoir une grossesse en raison de son risque tératogène pour le fœtus pendant le premier trimestre.
Chez la femme en âge de procréer, le choix du traitement antirétroviral doit tenir compte du risque d’administration au début du premier trimestre, avant que la grossesse soit connue, pendant une période qui est essentielle pour le développement des organes fœtaux. Pour diminuer le risque de grossesse non désirée, une contraception efficace et appropriée sera mise à disposition des femmes placées sous traitement antirétroviral. Il est important de remarquer que certains antirétroviraux (les INNTI tels que NVP et EFZ ainsi que tous les inhibiteurs de protéase renforcés par le ritonavir) peuvent diminuer la concentration plasmatique des contraceptifs oraux, et les femmes traitées par ces médicaments doivent utiliser un autre mode de contraception ou une méthode contraceptive complémentaire pour éviter une grossesse.
Quand la femme est enceinte, il peut être souhaitable de mettre le traitement antirétroviral en route après le premier trimestre; quand la femme enceinte est gravement malade, les avantages du traitement précoce l’emportent cependant sur les risques potentiels pour le fœtus. En outre, l’association d4T/ddI de deux inhibiteurs nucléosidiques ne doit être utilisée pendant la grossesse que si aucun autre traitement n’est possible, en raison des risques accrus d’acidose lactique chez la femme enceinte.
2. Enfants
D’après des études limitées sur l’administration d’antirétroviraux hautement actifs (TAHA) chez l’enfant, on observe une amélioration des marqueurs de substitution largement comparable avec des schémas thérapeutiques antirétroviraux très divers.
La plupart des antirétroviraux disponibles pour l’adulte existent également sous forme pédiatrique. Les formes destinées à l’enfant sont dosées en fonction de la surface ou du poids corporel. Les traitements de première intention possibles chez l’enfant comportent l’association ZDV/3TC plus un inhibiteur non nucléosidique (NVP ou EFZ) ou ABC; EFZ ne peut cependant pas être administré à l’enfant de moins de 3 ans par manque d’information sur la posologie appropriée. EFZ est néanmoins l’inhibiteur non nucléosidique de choix chez l’enfant sous rifampicine, lorsque le traitement antirétroviral a besoin d’être mis en route avant la fin du traitement antituberculeux. Le traitement de deuxième intention chez l’enfant, en cas d’échec thérapeutique en première intention, consiste à changer l’association nucléosidique de base (remplacer ZDV + 3TC par d4T + ddI) et à lui associer un inhibiteur de protéase. L’utilisation des antiprotéases autres que LPV/r et NFV pose des problèmes chez l’enfant, dans la mesure où IDV et SQV n’existent pas sous forme pédiatrique adaptée.
3. Co-infections tuberculose-VIH
L’OMS recommande que les personnes atteintes simultanément de tuberculose et d’infection à VIH terminent leur traitement antituberculeux avant d’entreprendre le traitement antirétroviral, sauf s’il existe un risque important d’évolution de la maladie à VIH et de décès pendant la durée du traitement antituberculeux (c’est-à-dire un nombre de CD4 inférieur à 200/mm3 ou une tuberculose généralisée). Si la personne nécessite un traitement simultané contre la tuberculose et contre le VIH, les traitements de première intention possibles sont les associations ZDV/3TC ou d4T/3TC auxquelles on ajoute soit un inhibiteur non nucléosidique, soit ABC. Si l’on opte pour un schéma comportant un INNTI, EFZ est le médicament de choix, car le risque d’aggravation de l’hépatotoxicité du traitement antituberculeux semble être plus faible qu’avec NVP. La posologie doit parfois être portée à 800 mg/jour. A l’exception de l’association SQV/r, les inhibiteurs de protéase ne sont pas recommandés pendant le traitement de la tuberculose par la rifampicine à cause de leurs interactions avec ce médicament.
4. Utilisateurs de drogues injectables
Il est souhaitable que les utilisateurs de drogues injectables susceptibles d’être traités par les antirétroviraux aient un accès garanti à ce traitement vital. Cette population demande une prise en charge spécifique tenant compte à l’avance, d’une part de l’instabilité du mode de vie qui met en danger l’observance du traitement, et, d’autre part, des risques d’interaction entre les antirétroviraux et les produits comme la méthadone. L’élaboration de programmes qui intègrent la prise en charge de la pharmacodépendance et de l’infection à VIH est encouragée. Dans de telles situations on pourra recourir au traitement sous surveillance directe. Des schémas thérapeutiques antirétroviraux ne comportant qu’une seule prise par jour sont à l’étude et se prêtent particulièrement bien à de telles approches.
5. Observance du traitement antirétroviral
L’OMS recommande la mise au point de stratégies innovantes pour améliorer l’observance du traitement par le patient, le traitement devant être mené à vie.
Ces stratégies consistent notamment à réduire le nombre de comprimés à prendre et le nombre de prises, en utilisant de préférence des comprimés associant plusieurs médicaments, à prendre une ou deux fois par jour. Un certain nombre de produits, associant en dose fixe deux ou trois antirétroviraux sont actuellement sur le marché et permettent deux prises par jour. Si un certain nombre d’antirétroviraux sont maintenant approuvés en prise quotidienne unique, les schémas thérapeutiques en prise quotidienne unique associant trois ou quatre médicaments sont relativement peu nombreux à avoir été rigoureusement testés dans des essais cliniques. D’autres approches pourraient améliorer l’observance: obtenir le concours de membres de la famille ou de la communauté pour aider le patient à respecter les moments de prise des médicaments et leur régularité, développer le conseil et l’éducation des patients, traiter sous surveillance directe. La situation psychosociale peut aussi contribuer à diminuer l’observance du traitement et doit aussi être prise en compte, avec les utilisateurs de drogues injectables et les autres populations vulnérables en particulier.
6. Surveillance de la pharmacorésistance
L’OMS recommande que les pays qui envisagent la mise en œuvre de programmes de traitement antirétroviral instaurent simultanément un système sentinelle de surveillance de la résistance du VIH aux ARV. Un tel système permet de déceler une éventuelle pharmacorésistance à l’échelle de la population et de modifier en conséquence les schémas thérapeutiques recommandés. Un réseau mondial de surveillance de la résistance du VIH est mis en place par l’OMS en collaboration avec les organisations partenaires pour aider les Etats Membres.
7. Surveillance clinique et biologique des traitements antirétroviraux
Quand les ressources sont limitées, l’OMS recommande que l’évaluation clinique préalable à la mise en route du traitement antirétroviral comporte les éléments suivants: documentation des antécédents médicaux, identification des affections présentes et passées liées au VIH, identification d’états de santé ou d’affections, comme la tuberculose ou la grossesse, susceptibles d’influer sur le choix du traitement et recherche des symptômes et des signes physiques présents.
Pour faciliter le développement de l’accès aux antirétroviraux quand les ressources sont limitées, l’OMS a classé les tests existants d’après leur priorité:
• tests strictement indispensables;
• tests de base recommandés;
• tests souhaitables;
• tests facultatifs.
Les tests de la première catégorie sont absolument indispensables avant l’introduction des traitements antirétroviraux dans un programme national. Les tests de base recommandés sont des tests biologiques courants en pratique clinique et sont nécessaires pour surveiller de manière efficace la plupart des traitements antirétroviraux. Devant la nécessité de fournir d’urgence des soins susceptibles de prolonger la vie de millions de personnes, l’OMS cherche à limiter au minimum les obstacles aux soins. Par conséquent, les analyses biologiques de base recommandées ne sont pas considérées comme absolument indispensables à la mise en route du traitement, mais doivent pouvoir être réalisées lorsque les ressources nécessaires existent. Les tests souhaitables peuvent améliorer l’efficacité de la surveillance et de l’évaluation des programmes. Les tests facultatifs peuvent être pratiqués dans les situations de ressources abondantes.
Les analyses biologiques indispensables avant la mise en route du traitement antirétroviral sont la recherche des anticorps anti-VIH et le dosage de l’hémoglobine ou un hématocrite. En effet, avant la mise en route du traitement antirétroviral il faut d’abord prouver la présence de l’infection à VIH puis rechercher une anémie pour pouvoir commencer l’administration de traitements contenant de la zidovudine.
Les tests de base recommandés doivent comporter une numération et une formule leucocytaire (pour pouvoir apprécier une éventuelle neutropénie et mesurer le nombre total de lymphocytes), un dosage des transaminases sériques (aspartate aminotransférase ou alanine aminotransférase) pour rechercher une éventuelle co-infection par un virus de l’hépatite et surveiller l’hépatotoxicité, un dosage de la créatininémie et/ou de l’urée sanguine pour évaluer la fonction rénale avant traitement, une glycémie et, chez la femme, un test de grossesse. Ces analyses ne sont pas absolument indispensables, mais sont fortement recommandées pour pouvoir surveiller la tolérance à ces agents et documenter si nécessaire la décision de changer de traitement. La numération des CD4 n’est pas à l’heure actuelle dans la liste des tests de base recommandés. La mise sur le marché de méthodes plus simples et moins coûteuses pourrait cependant rendre plus largement accessible la numération des CD4. L’OMS recommande de considérer le développement de la numération des CD4 comme une priorité, car ce test est le meilleur indicateur de la réponse immunologique au traitement.
La surveillance biologique souhaitable comporte le dosage de la bilirubinémie, de l’amylasémie, des lipides sériques et la numération des CD4. S’ils ne sont pas totalement indispensables, on estime cependant que ces tests apportent une information importante utile dans la surveillance des traitements antirétroviraux en situation de ressources limitées. La mesure de la charge virale est actuellement considérée comme facultative en raison de la limitation des ressources. La surveillance clinique est indispensable pour garantir l’innocuité et l’efficacité des traitements antirétroviraux administrés. Quand la surveillance biologique est limitée, la surveillance clinique prend encore plus d’importance.
L’OMS a en outre classé les tests de laboratoire d’après le niveau des services de santé où ils sont susceptibles d’être utilisés. Les tests simples et rapides de diagnostic du VIH et le recueil des prélèvements pour réaliser la numération des CD4 à un niveau supérieur du système de santé doivent être faisables dans le cadre des soins de santé primaires et au niveau du district. A ce dernier niveau, on doit aussi pouvoir réaliser divers tests et dosages: grossesse, hémoglobine, fonction hépatique, créatinine et glucose. Au niveau provincial, on doit, en plus de tous ces tests, pouvoir faire une numération des CD4. La mesure de la charge virale et de la résistance du virus doivent pouvoir être pratiquées au niveau central, si les ressources le permettent.
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