A. Tuberculose

Un grand nombre de patients susceptibles d’être traités par les antirétroviraux ont une tuberculose évolutive (TB). Dans certaines zones de l’Afrique subsaharienne, plus des deux tiers des patients atteints de tuberculose évolutive ont une co-infection par le VIH¹⁶⁰. En outre, le patient déjà sous TAR est susceptible de faire une tuberculose. Pour toutes ces raisons, les schémas thérapeutiques antirétroviraux compatibles avec le traitement antituberculeux doivent être inclus dans les programmes spécifiques au pays.

Du point de vue de la santé publique mondiale la mise au point des stratégies de traitement en cas de co-infection doit avoir pour préoccupation principale l’efficacité du traitement et de la lutte contre la tuberculose¹⁶¹. La tuberculose est une cause majeure de décès chez les patients infectés par le VIH. L’OMS a estimé qu’elle représentait 30 % des décès liés au SIDA en 1999¹⁶². La prise en charge des co-infections VIH-TB est compliquée, car certains antirétroviraux sont à l’origine d’interactions médicamenteuses inacceptables avec les antituberculeux et peuvent augmenter la toxicité des traitements anti-TB^163-165. L’introduction du TAR doit par conséquent être coordonnée avec les programmes de traitement antituberculeux de façon à ce que le succès de ce traitement dans les programmes existants ne soit pas compromis.

Quand le TAR doit-il être mis en place et quel est le schéma thérapeutique à utiliser en cas de co-infection VIH-TB? Ces deux questions sont les deux plus importantes de la prise en charge clinique. Le traitement antituberculeux par la méthode DOT (traitement sous surveillance directe) doit être instauré rapidement en cas de diagnostic de TB. Il existe peu de données permettant de formuler des recommandations sur le moment où le TAR doit débuter pendant le traitement anti-TB. Le report du TAR après la fin du traitement antituberculeux simplifie la prise en charge en cas de co-infection, car il est alors possible d’utiliser les schémas thérapeutiques classiques pour chacune des maladies et la toxicité des médicaments est diminuée. En outre, le patient chez lequel un diagnostic d’infection à VIH vient d’être porté a la possibilité de se préparer à adhérer au TAR. Il faut cependant souligner qu’en retardant le TAR on risque la survenue d’une pathologie liée au VIH, et même du décès quand le nombre de CD4 est faible¹⁶⁶. En attendant un complément d’information, la mise en route du TAR est recommandée chez les tuberculeux exposés à un risque très élevé d’évolution de la maladie à VIH et de décès, c’est-à-dire lorsque le nombre de CD4 est inférieur à 200/mm³ ou qu’il existe une tuberculose extrapulmonaire (Tableau 9).

Lorsque le patient fait une tuberculose et que la numération des CD4 se situe entre 50 et 200/mm³ ou, si la numération des CD4 n’est pas possible, que la numération des lymphocytes totaux est inférieure à 1200/mm³, le TAR sera mis en route après deux mois de traitement anti-TB bien toléré car la toxicité de ce dernier est maximale au cours de cette période (Tableau9). Dans le sous-groupe de patients dont la numération des CD4 est très basse (moins de 50/mm³) ou qui sont porteurs d’une autre affection grave associée au VIH, ce délai de deux mois est probablement trop long compte tenu du risque élevé de manifestations associées au VIH¹⁶⁶. Chez ces patients, le TAR sera entrepris dès que le traitement anti-TB est toléré. La résistance aux médicaments et l’échec thérapeutique étant alors possibles dans le cas tant de la tuberculose que de l’infection à VIH, la prise en charge de ces patients demande une expérience clinique considérable.

Quatre schémas thérapeutiques antirétroviraux sont possibles quand le patient reçoit un traitement anti-TB à base de rifampicine (Tableau 9). Les trithérapies par des INTI (ABC compris) n’impliquent pas d’interactions médicamenteuses avec le traitement anti-TB et ne nécessitent pas d’ajustements de la posologie. L’association en doses fixes ZDV/3TC/ABC a en outre l’avantage de ne nécessiter la prise que d’un petit nombre de comprimés. On notera cependant que la réaction d’hypersensibilité associée à ABC se manifeste cliniquement comme le syndrome de reconstitution immunitaire (voir ci-dessous) observé en cas de tuberculose. Par conséquent, le TAR risquerait d’être prématurément et inutilement interrompu chez des patients atteints de tuberculose chez lesquels un schéma thérapeutique antirétroviral contenant ABC est mis en place. D’autres trithérapies nucléosidiques ne comportant pas ABC peuvent être envisagées, par exemple ZDV/ddI/3TC, mais l’activité antivirale est parfois plus faible et la prise en charge peut être compliquée par une neuropathie périphérique et l’hépatotoxicité.

L’association ZDV (ou d4T)/3TC/EFZ est une autre possibilité chez le patient traité par la rifampicine. Si la concentration plasmatique de EFZ est diminuée par la présence de la rifampicine, les études pharmacocinétiques préliminaires indiquent qu’une dose quotidienne de 800 mg d’EFZ arrive à compenser l’effet d’induction enzymatique dû à la rifampicine¹⁶⁷. Avant de formuler une recommandation définitive concernant la dose d’EFZ, il est par conséquent nécessaire d’obtenir plus de données. L’administration d’EFZ n’est pas recommandée chez la femme en âge de procréer susceptible d’être enceinte. NVP n’est conseillée que lorsqu’il n’existe pas d’autre possibilité, la rifampicine diminuant l’exposition à la névirapine de 31 % et l’ajustement de la posologie de la NVP co-administrée avec la rifampicine n’ayant pas été déterminé¹⁶⁸. En outre, il existe un risque théorique de potentialisation de l’hépatotoxicité en associant NVP aux antituberculeux.

Les seules associations contenant des IP recommandées en cas d’administration de rifampicine sont ZDV/3TC/SQV/r et d4T/3TC/SQV/r.

Les observations publiées sont très peu nombreuses, mais ce choix est possible d’après les essais cliniques¹⁶⁹. L’emploi des autres IP (NFV, IDV/r, LPV/r) est contre-indiqué, la rifampicine étant un inducteur des enzymes hépatiques qui diminue l’exposition aux inhibiteurs de protéase en dessous du niveau thérapeutique. Ce type d’interaction est moins net quand la rifabutine, un dérivé semi-synthétique de la rifampicine, est utilisée avec certains IP¹⁶³. Si la rifabutine semble efficace dans le traitement de la tuberculose, c’est néanmoins un médicament qui n’est généralement pas disponible en situation de ressources limitées. Chez un patient déjà sous ARV quand survient la tuberculose, le schéma thérapeutique sera ajusté pour qu’il soit compatible avec le traitement anti-TB. Après achèvement du traitement antituberculeux, le TAR peut être poursuivi ou modifié suivant l’état clinique et immunologique du patient.

Dans la mesure où un grand nombre de patients sont atteints simultanément d’infection à VIH et de tuberculose, on peut théoriquement intégrer les soins concernant ces deux maladies¹⁶². S’il existe des arguments indiscutables pour et contre une telle stratégie, il est peu probable que l’infrastructure actuelle des programmes de lutte antituberculeuse ait la capacité d’absorber la population infectée par le VIH sans un apport de ressources important. La coopération et la communication sont toutefois indispensables entre les médecins traitant la tuberculose et ceux traitant l’infection à VIH pour que des traitements compatibles soient administrés de façon optimale.

Tableau 9. Traitement antirétroviral en cas de co-infection tuberculose-VIH

B. Autres infections opportunistes et hépatites

Le patient chez lequel apparaissent d’autres infections opportunistes doit être traité par les ARV. Contrairement à ce qui se passe pour la tuberculose, les interactions médicamenteuses avec les schémas thérapeutiques antirétroviraux classiques ne posent pas de gros problème. La tolérance aux médicaments et l’observance du traitement peuvent être diminuées quand le patient traité pour une infection opportuniste met en route un TAR. Les possibilités d’hospitalisation étant limitées et le personnel peu nombreux, il est parfois souhaitable d’instituer le TAR en ambulatoire après traitement de la phase aiguë de l’infection. La mise en place rapide du TAR sera envisagée quand surviennent des infections opportunistes pour lesquelles il n’existe pas de traitement ou pour lesquelles il est infraoptimal, l’amélioration du système immunitaire pouvant favoriser la récupération¹⁷⁰.

Quand le patient est co-infecté par le virus de l’hépatite B ou C, il peut recevoir en toute sécurité divers traitements antirétroviraux¹⁷¹. En raison du risque d’augmentation de l’hépatotoxicité, on évitera les schémas thérapeutiques comportant ddI/d4T et/ou NVP quand on sait que le patient est atteint d’hépatite évolutive. 3TC et TDF sont deux antirétroviraux actifs contre l’hépatite B et peuvent même avoir un effet protecteur contre les nouvelles infections^172,173. Le patient traité par 3TC ou TDF ayant une hépatite B connue peut souhaiter, en cas d’échec thérapeutique du traitement antirétroviral, continuer de prendre ces deux médicaments quand le TAR est modifié.

C. Syndrome de reconstitution immunitaire

On observe parfois une aggravation de nombreuses infections opportunistes, y compris de la tuberculose, 2 à 3 semaines après la mise en route du TAR, qui est appelée syndrome de reconstitution immunitaire^174,175. Quand le patient est tuberculeux, la fréquence du syndrome peut atteindre 30 % comme on le voit dans les pays développés¹⁷⁶. Les caractéristiques du syndrome sont les suivantes: fièvre, adénopathie, aggravation des lésions pulmonaires et extension des lésions du système nerveux central (SNC). Ces réactions régressent le plus souvent spontanément, mais nécessitent parfois des corticoïdes en cure courte pour diminuer l’inflammation du SNC ou les symptômes respiratoires sévères. Le démarrage du TAR peut aussi révéler des infections non diagnostiquées acquises préalablement en augmentant la réaction inflammatoire. En règle générale le TAR ne sera pas interrompu en cas de survenue d’un syndrome de reconstitution immunitaire.

D. Prophylaxie des infections opportunistes et de la tuberculose

Si le TAR est l’approche la plus efficace pour diminuer l’incidence des infections opportunistes chez les patients infectés par le VIH, la prophylaxie antimicrobienne ne doit cependant pas être négligée⁵. Le cotrimoxazole diminue le risque d’infections bactériennes, de pneumopathie à Pneumocystis carinii et de toxoplasmose, et est recommandé chaque fois que le TAR est indiqué^107,177. Dans les régions où la prévalence de la cryptococcose est élevée, la prophylaxie par le fluconazole sera envisagée quand le patient a moins de 100 CD4/mm3. Compte tenu des observations faites dans les pays développés, la prophylaxie de certaines infections opportunistes peut être interrompue quand le patient répond au TAR par une élévation continue du nombre de CD4 au-dessus de 200/mm³ pendant 3-6 mois¹⁷⁷.

Le traitement préventif de la tuberculose, c’est-à-dire le traitement d’une tuberculose latente, diminue le risque de TB évolutive chez le patient infecté par le VIH, bien que cet effet soit peu durable en raison de la fréquence élevée des réinfections par le bacille tuberculeux^178-181. Le traitement préventif de la tuberculose risque de ne pas être réalisable dans un grand nombre de pays aux ressources limitées, étant donné la difficulté d’exclure les formes évolutives. Ce type de traitement est par conséquent recommandé dans les secteurs où les techniques diagnostiques, radiographie thoracique par exemple, permettent d’exclure une TB évolutive et où un test avec le PPD est faisable. Le traitement par l’isoniazide (supplémenté par la pyridoxine) pendant 6 mois est alors recommandé en cas de test cutané positif à la tuberculine.