Modelo OMS de información sobre prescripción de medicamentos: Medicamentos utilizados en las enfermedades micobacterianas
(1992; 43 páginas) [English] [French] View the PDF document
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Open this folder and view contentsEnfermedades micobacterianas inespecíficas
 

Tuberculosis

La tuberculosis está difundida por todo el mundo y sigue siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad en numerosos países en desarrollo. Se calcula que todos los años se producen ocho millones de casos nuevos y tres millones de defunciones por esta causa. Aunque su prevalencia ha disminuido considerablemente en el mundo industrializado durante los últimos 50 años, la enfermedad ha resurgido entre los individuos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La tuberculosis se desarrolla sólo en una pequeña proporción de los individuos infectados por las micobacterias causales: Mycobacterium tuberculosis, M. bovis y, en algunos casos, M. africanum. La mayoría de los casos se deben a M. tuberculosis, cuyo único reservorio importante es el ser humano. Por lo general, las bacterias se transmiten en gotitas que proyectan en el aire los enfermos afectados por la forma infecciosa pulmonar o laríngea de la enfermedad; los niños se encuentran particularmente expuestos si hay un caso en la familia. La especie M. bovis se transmite además en la leche de vacas enfermas.

La infección primaria se produce cuando las defensas fagocitarias fallan en el plano local y los bacilos proliferan en los macrófagos, por lo general en un foco alveolar aislado. Aunque ello puede dar lugar a febrícula y malestar, particularmente cuando los ganglios linfáticos regionales se ven afectados, la mayoría de los casos son asintomáticos. Cuando el sistema inmunitario funciona normalmente, la infección suele quedar neutralizada al cabo de tres a seis semanas . A partir de ese momento sólo quedan granulomas aislados, por lo general en los pulmones o los ganglios linfáticos regionales, aunque a veces también en algún foco más alejado.

En algunos casos, particularmente cuando se trata de lactantes o individuos inmunodeficientes malnutridos o debilitados, todo el sistema inmunitario se ve desbordado. La diseminación hematógena masiva de la infección da lugar a una tuberculosis miliar aguda o a una meningitis tuberculosa. El diagnóstico de estos estados, que rara vez es posible basándose sólo en el examen clínico, se confirma en el primer caso por las imágenes radiográficas características y en el último por las típicas alteraciones de la composición química del líquido cefalorraquídeo.

La infección primaria curada suele conferir un alto grado de inmunidad. No obstante, las lesiones latentes pueden verse reactivadas por la malnutrición, el tratamiento con corticoesteroides o los fármacos o la enfermedad con efectos inmunosupresivos, entre ellas la infección por el VIH. También puede producirse tuberculosis postprimaria por reinfección exógena en las zonas con elevada prevalencia de la enfermedad. En ese caso predominan los síntomas constitucionales: malestar, pérdida de peso, febrícula y sudores nocturnos, que se acentúan a medida que avanza la enfermedad. En la mayoría de los casos, el principal foco de infección se encuentra en los pulmones, pero la localización puede ser distinta si ha habido diseminación hematógena o linfática. Los ganglios linfáticos, los riñones, los huesos, el aparato genital, el cerebro y las meninges son particularmente vulnerables; los focos granulomatosos típicos tienden a caseificarse y sufren cavitación y fibrosis. En los pulmones las lesiones caseosas a menudo se licúan y desaguan en el árbol bronquial, dando lugar a tos persistente, expectoración abundante y episodios de hemoptisis más o menos graves. La hemorragia puede ser de importancia cuando se erosiona una arteria bronquial, y cada vez que un foco caseoso se abre al torrente sanguíneo surge el riesgo de tuberculosis miliar.

Prevención

Vacunación

La incidencia de la tuberculosis disminuye siempre que mejoran las condiciones de vida y se introduce la pasterización de la leche. Allí donde la enfermedad sigue teniendo una prevalencia elevada, la inmunización sistemática de los niños menores de un año con vacuna BCG, derivada del bacilo Calmette-Guérin (cepa atenuada de M. bovis), resulta sumamente rentable. En varios lugares se ha calculado que la medida reduce en un 50-90% la incidencia de las formas meníngeas y miliares en la primera infancia. No obstante, las estimaciones de su eficacia en niños de más edad varían mucho de unas regiones a otras.

Quimioprofilaxis

La quimioprofilaxis con isoniazida puede impedir que se desarrolle la enfermedad clínica en los contactos más próximos de las personas infectadas y en otros individuos muy expuestos. No obstante, a veces produce hepatitis, particularmente en los mayores de 35 años, y es difícil lograr que las personas asintomáticas tomen el fármaco con regularidad. En la mayoría de los países, los recursos para los programas de lucha son limitados y resulta preferible invertirlos en actividades de detección y tratamiento. Es preciso identificar, examinar y, en caso necesario, seguir al menos durante un año a todos los miembros de la familia inmediata y demás contactos próximos de los pacientes con baciloscopia positiva en el esputo.

Prueba de la tuberculina

La prueba de la tuberculina se utiliza para explorar la cuti-reactividad celular a la tuberculina. En algunos países aún se utiliza la prueba anual de conversión tuberculínica para identificar casos nuevos cuando la prevalencia de la tuberculosis es baja y la vacuna BCG no se administra sistemáticamente a todos los niños. También se ha utilizado para determinar el nivel de inmunidad producido por la vacunación con BCG. No obstante, importa tener en cuenta que la prueba tiene un valor limitado para el diagnóstico: indica si una persona ha reaccionado inmunológicamente en algún momento frente a las micobacterias, pero no proporciona medio alguno de distinguir entre infecciones micobacterianas tuberculosas y no tuberculosas, entre las formas activa y latente de la enfermedad, ni entre la infección adquirida y la seroconversión inducida por la vacunación con BCG. La respuesta negativa suele indicar que la persona nunca ha estado infectada previamente por micobacterias, pero la anergia, resultante de la infección por el VIH y por otros virus, la malnutrición y el tratamiento con corticoesteroides o fármacos inmunosupresores, puede dar lugar a falsas reacciones negativas.

Se han descrito diversas variantes de la prueba, pero la técnica de Mantoux, en la que se inyecta una cantidad fija de tuberculina, es la preferible en todos los casos. Otras pruebas, inclusive la de punción múltiple (Heaf), son difíciles de interpretar y no se recomiendan para uso general.

La depresión o inhibición de la reacción tuberculínica entre los pacientes infectados por el VIH reviste particular importancia puesto que compromete el diagnóstico de la tuberculosis dentro de una población muy expuesta a la reactivación endógena. La respuesta humoral a los antígenos micobacterianos no parece guardar relación con la reactividad cutánea a la tuberculina; hay varios estudios en marcha para determinar si una prueba serológica podría detectar anticuerpos circulantes contra antígenos micobacterianos en individuos anérgicos en la prueba de la tuberculina.

Quimioterapia

Principios generales

Una quimioterapia eficaz reduce rápidamente la población de bacilos viables y con ello el riesgo de transmisión. El tratamiento de los casos de esputo positivo debe por tanto recibir la máxima prioridad en los programas oficiales de lucha. Hay que enseñar a los agentes de salud a reconocer los rasgos clínicos de la tuberculosis pulmonar y a que, cuando sospechen la existencia de la enfermedad, envíen el esputo a un laboratorio que disponga de lo necesario para analizarlo. Siempre que sea posible se harán también cultivos del esputo, pero el tratamiento no debe retrasarse una vez que se haya hecho el diagnóstico presuntivo. En los casos de esputo negativo, las radiografías de tórax también pueden proporcionar una prueba de la enfermedad, pero la detección radiológica suele ser demasiado costosa practicarla a escala comunitaria y siempre debe intentarse obtener confirmación bacteriológica.

La atención institucional es necesaria al principio para los pacientes que no responden al tratamiento y para los casos muy graves (particularmente como resultado de una complicación grave, como hemoptisis copiosa o pioneumotórax) o que se encuentran postrados en cama con una paraparesia grave. A casi todos los demás es posible tratarlos satisfactoriamente a domicilio siempre que pueda confiarse en que tomarán los medicamentos con regularidad. Los corticosteroides no se recomiendan para el tratamiento ordinario de la tuberculosis, pero en el medio hospitalario pueden ser útiles las pautas breves de tratamiento en los casos de pericarditis, derrame pleural, meningitis tuberculosa y tuberculosis miliar aguda con disnea. Actualmente, la resección quirúrgica sólo es necesaria en casos raros de bronquiectasias postuberculosas graves, especialmente cuando causan hemoptisis repetidas.

Actualmente se considera que hay cinco medicamentos esenciales en el tratamiento de la tuberculosis: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina y etambutol. La tioacetazona también se utiliza mucho en numerosos países en desarrollo como suplemento de la isoniazida, a causa de su bajo costo. Otros fármacos, entre ellos el ácido para-aminosalicílico, la kanamicina, la cicloserina, la capreomicina, la viomicina y la etionamida pueden ser útiles para tratar las formas multirresistentes de la enfermedad, pero, en general, resultan más costosos y más tóxicos.

El tratamiento de pacientes tuberculosos plantea diversas dificultades:

• Los bacilos tuberculosos sólo son sensibles a los fármacos bactericidas cuando están activos metabólicamente y en replicación.

• Durante períodos indefinidos permanecen semilatentes pequeñas subpoblaciones de bacilos que sólo se activan de modo transitorio (haciéndose con ello vulnerables a los bactericidas) durante lapsos muy cortos.

• Puede haber mutantes farmacorresistentes incluso en poblaciones de bacilos que nunca han estado previamente ex puestas a los antibióticos.


Así pues, el fármaco antituberculoso ideal, además de ser barato y poco tóxico, debería poseer las siguientes características:

• Gran actividad bactericida contra bacilos metabólicamente activos;
• Gran actividad esterilizante contra los bacilos que persisten en estado semilatente; y
• Capacidad para impedir que surjan organismos resistentes mientras dure la quimioterapia.


Ninguno de los agentes quimioterápicos conocidos réune todas estas propiedades hasta el punto de que baste por sí solo para tratar los casos con baciloscopia positiva en el esputo. Durante los dos primeros meses hay que administrar simultáneamente al menos tres fármacos, en particular para impedir la aparición de farmacorresistencia, y en todos los casos se debe proseguir el tratamiento con dos fármacos por lo menos durante varios meses más antes de que pueda darse al enfermo por curado.

Propiedades de los medicamentos antituberculosos

Los principios de la terapia antituberculosa antes enunciados también permiten clasificar los fármacos disponibles con arreglo a su mecanismo de acción.

Acción bactericida

La isoniazida, que diezma la población de bacilos a los pocos días de iniciarse el tratamiento, es con mucho el fármaco con más potencia bactericida. La rifampicina y el etambutol tienen una actividad moderada, mientras que la estreptomicina, la pirazinamida y la tioacetazona apenas tienen efectos bactericidas. La intensidad del efecto bactericida determina la rapidez con que desaparecen del esputo los bacilos tuberculosos viables durante los primeros días de quimioterapia. En cambio, influye poco en la rapidez con que se eliminan más tarde los bacilos menos vulnerables.

Acción esterilizante

La actividad esterilizante de una pauta terapéutica determina la duración que debe tener el tratamiento. La rifampicina y la pirazinamida resultan particularmente eficaces para eliminar subpoblaciones de bacilos que no responden a otros fármacos. La rifampicina es activa contra los bacilos en semilatencia o intermitentemente activos porque puede destruirlos durante los breves intervalos en los que son vulnerables al ataque quimioterápico. Por ser activa en medio ácido, la pirazinamida es excepcionalmente eficaz en las zonas de inflamación aguda y contra bacilos que se encuentran latentes dentro de los macrófagos. No es muy eficaz durante la última fase de tratamiento, una vez que ha remitido la reacción inflamatoria aguda.

Inhibidores de la resistencia adquirida

La isoniazida suprime la proliferación de mutantes resistentes a otros fármacos, al igual que la rifampicina, puesto que el efecto inhibidor de ambas se mantiene en un nivel suficiente incluso aunque algunas dosis se tomen de modo irregular. La estreptomicina y el etambutol son menos eficaces a este respecto, mientras que la pirazinamida y la tioacetazona son las menos activas. A pesar de este inconveniente, la tioacetazona suele utilizarse para inhibir la aparición de cepas resistentes a la isoniazida en pacientes sometidos a tratamientos prolongados, durante el período en el que dependen esencialmente de la isoniazida. Así pues, aún se usan tabletas con isoniazida y tioacetazona en combinación cuando resulta demasiado caro cualquier otro régimen terapéutico.

Regímenes terapéuticos de elección

Las políticas nacionales en materia de quimioterapia deben revisarse periódicamente, toda vez que en el tratamiento de la tuberculosis sigue progresando. El costo más elevado de los medicamentos más potentes siempre debe sopesarse frente a las economías resultantes de un tratamiento más breve y de una menor incidencia de fallos terapéuticos y recaídas. En general, una de las pautas de administración continua de isoniazida y rifampicina cura los casos bacteriológicamente confirmados en un plazo de seis meses. Si la rifampicina se administra sólo durante la primera fase del tratamiento éste deberá prolongarse por lo menos otros dos meses. Las pautas que no comprenden ni rifampicina ni pirazinamida deben mantenerse durante 12 meses por lo menos para poder garantizar la eliminación de organismos persistentes.

En las páginas 13 y 14 se detallan las pautas que recomienda la OMS basándose en vastos ensayos sobre el terreno. Con todas se han obtenido tasas de curación cercanas al 100% cuando se supervisa bien la administración de los fármacos, y todos los nuevos casos de tuberculosis deben tratarse por alguna de ellas.

Las pautas de administración diaria de isoniazida y rifampicina durante seis meses, suplementadas con pirazinamida durante los dos primeros, se consideran las más eficaces. Todos estos fármacos deben estar siempre disponibles para los casos de meningitis tuberculosa, ya que penetran libremente en el líquido cefalorraquídeo cuando las meninges están inflamadas. Si se sospecha una resistencia a cualquiera de esos tres fármacos, de deberá administrar además etambutol o estreptomicina durante los dos primeros meses. El etambutol resulta particularmente útil como fármaco complementario en los países industrializados, donde los pacientes suelen ser de más edad y suele ser posible hacer exámenes oftalmológicos apropiados para reducir el riesgo de neuritis óptica dependiente de la dosis. La estreptomicina puede ser preferible en los países en desarrollo, donde los pacientes suelen ser más jóvenes (y, por tanto, están menos expuestos a lesiones vestibulares causadas por ese antibiótico) y resulta más difícil llevar a cabo pruebas de detección de la neuritis óptica. Además, la estreptomicina favorece la observancia del tratamiento, ya que su Administración ha de supervisarse. Ahora bien, es preciso excluir toda posibilidad de transmisión del virus de la hepatitis y de la infección por el VIH utilizando jeringuillas y agujas estériles con cada paciente. La estreptomicina nunca debe administrarse durante el embarazo porque puede provocar fácilmente lesiones auditivas y vestibulares permanentes en el feto.

Si existen medios apropiados para supervisar correctamente el tratamiento, puede adoptarse una pauta modificada en la que se administren los mismos fármacos tres veces a la semana.

También resulta eficaz, y se utiliza en algunos países para reducir los gastos farmacéuticos, una pauta de ocho meses que comprende la administración supervisada de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina durante dos meses y, seguidamente, autoadministración de isoniazida y tioacetazona durante seis meses más.

Las pautas de 12 meses resultan mucho menos eficaces y sólo debe recurrirse a ellas cuando no se disponga de los fármacos más potentes.

Vigilancia de la respuesta terapéutica

La inobservancia del tratamiento prescrito es, con mucho, la principal causa de fracaso terapéutico. A todos los pacientes se les debe hacer ver la necesidad de atenerse estrictamente al plan terapéutico. Siempre que sea posible, la administración de fármacos se supervisará por lo menos durante los dos primeros meses. Cuando no sea asequible la supervisión profesional, se enseñará a algún miembro de la familia o de la comunidad lo necesario para que se encargue de esa tarea.

Cuando los medios de asistencia ambulatoria están bien desarrollados, lo mejor es supervisar por completo el tratamiento y, en estas circunstancias, las pautas intermitentes resultan particularmente rentables. Las tabletas de isoniazida y rifampicina o de isoniazida, rifampicina y pirazinamida combinadas en proporciones fijas son más ventajosas que los fármacos aislados porque fomentan la observancia e impiden que aparezca resistencia. Ahora bien, sólo deben usarse si hay constancia de que cada uno de los ingredientes activos tiene una biodisponibilidad satisfactoria. En algunos países se han producido fracasos terapéuticos por las malas condiciones de fabricación de estos medicamentos combinados.

La respuesta al tratamiento se evalúa fácilmente observando la respuesta clínica del paciente y, en particular, vigilando los cambios de peso, la fiebre y la tos. No obstante, siempre que los recursos lo permitan habrá que examinar sistemáticamente frotis y cultivos. A veces, tras un tratamiento eficaz subsisten en el esputo bacilos no cultivables (y, por tanto, no infecciosos) durante varios meses. De todos modos, el examen del frotis sigue siendo útil para fomentar la observancia del tratamiento. Si es posible, conviene examinar muestras apareadas del esputo a los dos y a los cinco meses de tratamiento. Si alguna de estas cuatro muestras es positiva, se examinarán otros dos pares obtenidos con cuatro semanas de intervalo. Si de nuevo se detectan bacilos, habrá que hacer todo lo posible para averiguar si el paciente está tomando los fármacos según lo prescrito. En caso afirmativo, se optará por otra pauta de tratamiento.

Tratamiento de las recaídas y de los casos rebeldes

La mayoría de los casos de tuberculosis crónica o recidivante son resultado de la administración irregular e insuficiente de los medicamentos prescritos o de las pautas menos enérgicas que se utilizaban antes. Siempre que sea posible, se determinará la sensibilidad de los bacilos a los medicamentos y siempre se revisarán los tratamientos anteriores a fin de averiguar si ha aparecido resistencia y, en caso afirmativo, cómo puede haber sucedido esto. En ausencia de pruebas de sensibilidad fiables, debe instituirse un tratamiento con isoniazida, rifampicina y etambutol durante ocho meses, suplementado con pirazinamida durante los tres primeros y estreptomicina durante los dos primeros. Todos los medicamentos deben administrarse bajo estricta supervisión, al menos durante los dos primeros meses, y preferiblemente en medio hospitalario.

Medicamentos utilizados durante el embarazo

Nunca debe interrumpirse o aplazarse el tratamiento durante el embarazo ni en ningún otro momento en que la resistencia inmunológica a la enfermedad esté reducida. Ahora bien, importa que el feto no esté expuesto nunca a la estreptomicina por el riesgo de lesiones nerviosas auditivas y vestibulares.

Como en el embarazo conviene en general administrar la menos cantida posible de medicamentos y durante el menor tiempo posible, la pauta de administración diaria de rifampicina e isoniazida durante seis meses, suplementada con pirazinamida durante los dos primeros, es el tratamiento más ventajoso.

Progresos alentadores

Se ha demostrado la existencia de actividad antimicobacteriana en diversas sustancias antimicrobianas de reciente obtención. Las 4-fluoroquinolonas son agentes bactericidas prometedores. Entre otros compuestos interesantes figuran ciertos derivados de la rifamicina de semivida larga. Se espera que estos agentes puedan ser la base de pautas de administración intermitente bajo supervisión estricta. También se están haciendo evaluaciones clínicas de combinaciones de ácido clavulánico y antibióticos β-lactámidos.

Tuberculosis e infección por el VIH

A causa de la inmunosupresión, los pacientes infectados por el VIH están muy expuestos a sufrir una tuberculosis clínica. La enfermedad, que a menudo es atípica y extrapulmonar, suele preceder a las manifestaciones del SIDA en meses o incluso en años. Las pautas usuales de seis u ocho meses suelen ser curativas siempre que se mantenga el tratamiento al menos durante tres meses tras la conversión del esputo. La recomendación de brindar sistemáticamente la quimioprofilaxis a los individuos en los que se descubra la infección por el VIH dependerá de los resultados de los actuales ensayos en curso sobre, entre otras cosas, las pautas a base de isoniazida sola, rifampicina sola y rifampicina y pirazinamida combinadas.

Aunque ha suscitado inquietud la posibilidad de que la vacunación con BCG provoque una diseminación de la enfermedad en los individuos seropositivos, los casos publicados son muy escasos. En conjunto, todo indica que en los países donde el riesgo de infección tuberculosa sigue siendo elevado se debe vacunar a todos los lactantes que no manifiesten signos de SIDA, incluso aunque la madre sea seropositiva.

Pautas de tratamiento recomendadas para la tuberculosisa

 

Pautas de 6 meses

Medicamento

Fase 1: 2 meses

Fase 2: 4 meses

Isoniazida

5 mg/kg al día

5 mg/kg al día

Rifampicina

10 mg/kg al día

10 mg/kg al día

Pirazinamida

30 mg/kg al día

 

agregando, en las zonas con resistencia demostrada a algunos de estos fármacos,

Estreptomicina

15 mg/kg al día

 

o

   

Etambutol

25 mg/kg al díab

 

O

   

Isoniazida

15 mg/kg 3 veces por semana

15 mg/kg 3 veces por semana

Rifampicina

10 mg/kg 3 veces por semana

10 mg/kg 3 veces por semana

Pirazinamida

50 mg/kg 3 veces por semana

50 mg/kg 3 veces por semana

junto con

   

Estreptomicina

15 mg/kg 3 veces por semana

15 mg/kg 3 veces por semana

o

   

Etambutol

40 mg/kg 3 veces por semanac

40 mg/kg 3 veces por semanac

 

Pautas de 8 meses

 

Medicamento

Fase 1: 2 meses

Fase 2: 6 meses

Isoniazida

5 mg/kg al día

5 mg/kg al día

Rifampicina

10 mg/kg al día

 

Pirazinamida Tioacetazona

30 mg/kg al día

2,5 mg/kg al día

¡unto con

   

Estreptomicina

15 mg/kg al día

 

o

   

Etambutol

25 mg/kg al díab

 

 

a Si no se indica lo contrario, las dosis pueden aplicarse indistintamente a niños y adultos.
b 15 mg/kg para niños.
c No es adecuado para niños.


 

Pautas de 12 mesesa

Medicamento

Fase 1: 2 meses

Fase 2: 10 meses

Isoniazida

5 mg/kg al día

5 mg/kg al día

Estreptomicina

15 mg/kg al día

 

junto con

   

Tioacetazona

2,5 mg/kg al día

2,5 mg/kg al día

o

   

Etambutol

25 mg/kg al díab

15 mg/kg al día

O

   

Isoniazida

5 mg/kg al día

15 mg/kg 2 veces por semana

Estreptomicina

15 mg/kg al día

15 mg/kg 2 veces por semana

Tioacetazona

2,5 mg/kg al día

 

 

a Si no se indica lo contrario, las dosis pueden aplicarse indistintamente a niños y adultos
b 15 mg/kg para niños.

 

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